Группа новых гиперметилируемых генов длинных некодирующих РНК, ассоциированных с развитием и прогрессией рака молочной железы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Рак молочной железы (РМЖ) – самый распространенный вид рака у женщин, поэтому крайне актуальным остается изучение механизмов метастазирования, основной причины смерти при этом заболевании, а также поиск новых маркеров ранней диагностики и прогноза РМЖ. Выявление механизмов регуляции генов с участием некодирующих РНК, в частности длинных некодирующих РНК (днРНК), открывает новые перспективы в диагностике и терапии РМЖ. В настоящей работе уровень метилирования семи генов днРНК (MEG3, SEMA3B-AS1, HAND2-AS1, KCNK15-AS1, ZNF667-AS1, MAGI2-AS3 и PLUT) проанализирован методом количественной метилспецифичной ПЦР на выборке из 79 парных (опухоль/норма) образцов РМЖ. Выявлено гиперметилирование всех семи генов днРНК, причем гиперметилирование HAND2-AS1, KCNK15-AS1, MAGI2-AS3 и PLUT обнаружено нами при РМЖ впервые. Установлено, что уровень метилирования исследованных генов днРНК статистически значимо коррелировал со стадией опухолевого процесса, размером опухоли, а также с наличием метастазов в лимфатических узлах. Таким образом, метилирование семи исследованных генов днРНК ассоциировано с процессами развития и прогрессии РМЖ, и эти гены можно рассматривать как потенциальные диагностические и прогностические маркеры РМЖ.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. А. Филиппова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: p.lenyxa@yandex.ru
Россия, Москва, 125315

В. И. Логинов

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Россия, Москва, 125315

С. С. Лукина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Россия, Москва, 125315

А. М. Бурдённый

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Россия, Москва, 125315

И. В. Пронина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Россия, Москва, 125315

Т. П. Казубская

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Россия, Москва, 115478

Э. А. Брага

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Россия, Москва, 125315

Список литературы

  1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. (2021) Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71(3), 209‒249. doi: 10.3322/caac.21660
  2. Cancer Genome Atlas Network (2012) Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 490(7418), 61‒70. doi: 10.1038/nature11412
  3. Cuzick J. (2017) Preventive therapy for cancer. Lancet Oncol. 18(8), 472‒482. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30536-3
  4. Harbeck N., Gnant M. (2017) Breast cancer. Lancet. 389(10074), 1134‒1150. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31891-8
  5. Rahman M.M., Brane A.C., Tollefsbol T.O. (2019) MicroRNAs and epigenetics strategies to reverse breast cancer. Cells. 8(10), 1214. doi: 10.3390/cells8101214
  6. Sharma S., Kelly T.K., Jones P.A. (2010) Epigenetics in cancer. Carcinogenesis. 31(1), 27‒36. doi: 10.1093/carcin/bgp220
  7. Rose M., Kloten V., Noetzel E., Gola L., Ehling J., Heide T., Meurer S.K., Gaiko-Shcherbak A., Sechi A.S., Huth S., Weiskirchen R., Klaas O., Antonopoulos W., Lin Q, Wagner W., Veeck J., Gremse F., Steitz J., Knüchel R., Dahl E. (2017) ITIH5 mediates epigenetic reprogramming of breast cancer cells. Mol. Cancer. 16(1), 44. doi: 10.1186/s12943-017-0610-2
  8. Jeong G.Y., Park M.K., Choi H.J., An H.W., Park Y.U., Choi H.J., Park J., Kim H.Y., Son T., Lee H., Min K.W., Oh Y.H., Lee J.Y., Kong G. (2021) NSD3-Induced methylation of H3K36 activates NOTCH signaling to drive breast tumor initiation and metastatic progression. Cancer Res. 81(1), 77‒90. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0360
  9. Klinge C.M. (2018) Non-coding RNAs: long non-coding RNAs and microRNAs in endocrine-related cancers. Endocr. Relat. Cancer. 25(4), 259‒282. doi: 10.1530/ERC-17-0548
  10. Venkatesh J., Wasson M.D., Brown J.M., Fernando W., Marcato P. (2021) LncRNA-miRNA axes in breast cancer: Novel points of interaction for strategic attack. Cancer Lett. 509, 81‒88. doi: 10.1016/j.canlet.2021.04.002
  11. Fazal F.M., Chang H.Y. (2016) lncRNA structure: message to the heart. Mol. Cell. 64(1), 1‒2. doi: 10.1016/j.molcel.2016.09.030
  12. Kim J., Piao H.L., Kim B.J., Yao F., Han Z., Wang Y., Xiao Z., Siverly A.N., Lawhon S.E., Ton B.N., Lee H., Zhou Z., Gan B., Nakagawa S., Ellis M.J., Liang H., Hung M.C., You M.J., Sun Y., Ma L. (2018) Lo . J. Cancer. 108(12), 2419‒2425. doi: 10.1038/bjc.2013.233
  13. Huang J., Zhang S.Y., Gao Y.M., Liu Y.F., Liu Y.B., Zhao Z.G., Yang K. (2014) MicroRNAs as oncogenes or tumour suppressors in oesophageal cancer: potential biomarkers and therapeutic targets. Cell Prolif. 47(4), 277‒286. doi: 10.1111/cpr.12109
  14. Union for International Cancer Control (UICC) (2017) TNM Classification of Malignant Tumours. Eds Brierley J.D., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. Oxford, UK: John Wiley and Sons, 241 p.
  15. World Medical Association (2013) World Medical Association declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 310(20), 2191‒2194. doi: 10.1001/jama.2013.281053
  16. Loginov V.I., Pronina I.V., Filippova E.A., Burdennyy A.M., Lukina S.S., Kazubskaya T.P., Uroshlev L.A., Fridman M.V., Brovkina O.I., Apanovich N.V., Karpukhin A.V., Stilidi I.S., Kushlinskii N.E., Dmitriev A.A., Braga E.A. (2022) Aberrant methylation of 20 miRNA genes specifically involved in various steps of ovarian carcinoma spread: from primary tumors to peritoneal macroscopic metastases. Int. J. Mol. Sci. 23(3), 1300. doi: 10.3390/ijms23031300
  17. Hattermann K., Mehdorn H.M., Mentlein R., Schultka S., Held-Feindt J. (2008) A methylation-specific and SYBR-green-based quantitative polymerase chain reaction technique for O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation analysis. Anal. Biochem. 377(1), 62‒71. doi: 10.1016/j.ab.2008.03.014
  18. Selezneva A.D., Filippova E.A., Selezneva A.D., Lukina S.S., Pronina I.V., Ivanova N.A., Kazubskaya T.P., Burdennyy A.M., Braga E.A., Loginov V.I. (2022) Hypermethylation of long non-coding RNA genes group in the breast cancer development and progression. Bull. Exp. Biol. Med. 173(6), 765‒769. doi: 10.1007/s10517-022-05627-8
  19. Vrba L., Futscher B.W. (2017) Epigenetic silencing of MORT is an early event in cancer and is associated with luminal, receptor positive breast tumor subtypes. J. Breast Cancer. 20(2), 198‒202. doi: 10.4048/jbc.2017.20.2.198
  20. Di Fiore R., Suleiman S., Drago-Ferrante R., Felix A., OꞌToole S.A., OꞌLeary J.J., Ward M.P., Beirne J., Yordanov A., Vasileva-Slaveva M., Subbannayya Y., Pentimalli F., Giordano A., Calleja-Agius J. (2021) LncRNA MORT (ZNF667-AS1) in cancer-is there a possible role in gynecological malignancies? Int. J. Mol. Sci. 22(15), 7829. doi: 10.3390/ijms22157829
  21. Li H., Wang P., Liu J., Liu W., Wu X., Ding J., Kang J., Li J., Lu J., Pan G. (2020) Hypermethylation of lncRNA MEG3 impairs chemosensitivity of breast cancer cells. J. Clin. Lab. Anal. 34(9), e23369. doi: 10.1002/jcla.23369
  22. Burdennyy A.M., Filippova E.A., Ivanova N.A., Lukina S.S., Pronina I.V., Loginov V.I., Fridman M.V., Kazubskaya T.P., Utkin D.O., Braga E.A., Kushlinskii N.E. (2021) Hypermethylation of genes in new long noncoding RNA in ovarian tumors and metastases: a dual effect. Bull. Exp. Biol. Med. 171(3), 370–374. doi: 10.1007/s10517-021-05230-3
  23. Hu J., Huang H., Xi Z., Ma S., Ming J., Dong F., Guo H., Zhang H., Zhao E., Yao G., Yang L., Zhang F., Zheng W., Chen H., Huang T., Li L. (2022) LncRNA SEMA3B-AS1 inhibits breast cancer progression by targeting miR-3940/KLLN axis. Cell Death Dis. 13(9), 800. doi: 10.1038/s41419-022-05189-7
  24. Yu C., Chen W., Cai Y., Du M., Zong D., Qian L., Jiang X., Zhu H. (2022) The lncRNA ZNF667-AS1 inhibits propagation, invasion, and angiogenesis of gastric cancer by silencing the expression of N-cadherin and VEGFA. J. Oncol. 2022–3579547. doi: 10.1155/2022/3579547
  25. Yang X., Wang C.C., Lee W.Y.W., Trovik J., Chung T.K.H, Kwong J. (2018) Long non-coding RNA HAND2-AS1 inhibits invasion and metastasis in endometrioid endometrial carcinoma through inactivating neuromedin U. Cancer Lett. 28(413), 23–34. doi: 10.1016/j.canlet.2017.10.028
  26. Gokulnath P., de Cristofaro T., Manipur I., Di Palma T., Soriano A.A., Guarracino M.R., Zannini M. (2020) Long non-coding RNA HAND2-AS1 acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma. Int. J. Mol. Sci. 21(11), 4059. doi: 10.3390/ijms21114059
  27. Zhang H., Zhang Z., Wang D. (2019) Epigenetic regulation of lncRNA KCNKI5-ASI in gastric cancer. Cancer Manag. Res. 11, 8589–8602. doi: 10.2147/CMAR.S186002
  28. Wang J., Yang C., Cao H., Yang J., Meng W., Yu M., Yu L., Wang B. (2023) Hypermethylation-mediated lncRNA MAGI2-as3 downregulation facilitates malignant progression of laryngeal squamous cell carcinoma via interacting with SPT6. Cell Transplant. 32, 9636897231154574. doi: 10.1177/09636897231154574
  29. Kim-Wanner S.Z., Assenov Y., Nair M.B., Weichenhan D., Benner A., Becker N., Landwehr K., Kuner R., Sültmann H., Esteller M., Koch I., Lindner M., Meister M., Thomas M., Bieg M., Klingmüller U., Schlesner M., Warth A., Brors B., Seifried E., Bönig H., Plass C., Risch A., Muley T. (2020) Genome-wide DNA methylation profiling in early stage I lung adenocarcinoma reveals predictive aberrant methylation in the promoter region of the long noncoding RNA PLUT: an exploratory study. J. Thorac. Oncol. 15(8), 1338–1350. doi: 10.1016/j.jtho.2020.03.023
  30. Al-Rugeebah A., Alanazi M., Parine N.R. (2019) MEG3: an oncogenic long non-coding RNA in different cancers. Pathol. Oncol. Res. 25(3), 859–874. doi: 10.1007/s12253-019-00614-3
  31. Zhang W., Shi S., Jiang J., Li X., Lu H., Ren F. (2017) LncRNA MEG3 inhibits cell epithelial-mesenchymal transition by sponging miR-421 targeting E-cadherin in breast cancer. Biomed. Pharmacother. 91, 312–319. doi: 10.1016/j.biopha.2017.04.085
  32. Zhang L., Liang X., Li Y. (2017) Long non-coding RNA MEG3 inhibits cell growth of gliomas by targeting miR-93 and inactivating PI3K/AKT pathway. Oncol. Rep. 38(4), 2408–2416. https://doi.org/10.3892/or.2017.5871
  33. Chen X., Huang Y., Shi D., Nie C., Luo Y., Guo L., Zou Y., Xie C. (2020) LncRNA ZNF667-AS1 promotes ABLIM1 expression by adsorbing microRNA-1290 to suppress nasopharyngeal carcinoma cell progression. OncoTargets Ther. 20(13), 4397–4409. doi: 10.2147/OTT.S245554
  34. Zhuang L., Ding W., Ding W., Zhang Q., Xu X., Xi D. (2021) lncRNA ZNF667-AS1 (NR_036521.1) inhibits the progression of colorectal cancer via regulating ANK2/JAK2 expression. J. Cell. Physiol. 236(3), 2178–2193. doi: 10.1002/jcp.30004
  35. Yang Y., Yang H., Xu M., Zhang H., Sun M., Mu P., Dong T., Du S., Liu K. (2018) Long non-coding RNA (lncRNA) MAGI2-AS3 inhibits breast cancer cell growth by targeting the Fas/FasL signalling pathway. Hum. Cell. 31(3), 232–241. doi: 10.1007/s13577-018-0206-1
  36. Hu R., Wu P., Liu J. (2022) LncRNA MAGI2-AS3 inhibits prostate cancer progression by targeting the miR-142-3p. Hormon. Metab Res. 54(11), 754–759. doi: 10.1055/a-1891-6864
  37. Wang F., Zu Y., Zhu S., Yang Y., Huang W., Xie H., Li G. (2018) Long noncoding RNA MAGI2-AS3 regulates CCDC19 expression by sponging miR-15b-5p and suppresses bladder cancer progression. Biochem Biophys Res Commun. 507(1–4), 231–235. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.11.013
  38. Yin Z., Ma T., Yan J., Shi N., Zhang C., Lu X., Hou B., Jian Z. (2019) LncRNA MAGI2-AS3 inhibits hepatocellular carcinoma cell proliferation and migration by targeting the miR-374b-5p/SMG1 signaling pathway. J. Cell Physiol. 234(10), 18825–18836. doi: 10.1002/jcp.28521
  39. Sui Y., Chi W., Feng L., Jiang J. (2020) LncRNA MAGI2-AS3 is downregulated in non-small cell lung cancer and may be a sponge of miR-25. BMC Pulmonol. Med. 20(1), 59. doi: 10.1186/s12890-020-1064-7
  40. Li D., Wang J., Zhang M., Hu X., She J., Qiu X., Zhang X., Xu L., Liu Y, Qin S. (2020) LncRNA MAGI2-AS3 is regulated by BRD4 and promotes gastric cancer progression via maintaining ZEB1 overexpression by sponging miR-141/200a. Mol. Ther. Nucl. Acids. 19, 109–123. doi: 10.1016/j.omtn.2019.11.003
  41. Dong G., Wang X., Jia Y., Jia Y., Zhao W., Zhang J., Tong Z. (2020) HAND2-AS1 works as a ceRNA of miR-3118 to suppress proliferation and migration in breast cancer by upregulating PHLPP2. Biomed. Res. Int. 2020, 8124570. doi: 10.1155/2020/8124570
  42. Jiang Z., Li L., Hou Z., Liu W., Wang H., Zhou T., Li Y., Chen S. (2020) LncRNA HAND2-AS1 inhibits 5-fuorouracil resistance by modulating miR-20a/PDCD4 axis in colorectal cancer. Cell. Signal. 66, 109483.
  43. Yan Y., Li S., Wang S., Rubegni P., Tognetti L., Zhang J., Yan L. (2019) Long noncoding RNA HAND2-AS1 inhibits cancer cell proliferation, migration, and invasion in esophagus squamous cell carcinoma by regulating microRNA-21. J. Cell. Biochem. 120(6), 9564–9571.
  44. Chen J., Lin Y., Jia Y., Xu T., Wu F., Jin Y. (2019) LncRNA HAND2-AS1 exerts antioncogenic effects on ovarian cancer via restoration of BCL2L11 as a sponge of microRNA-340-5p. J. Cell. Physiol. 234, 23421–23436. https://doi.org/10.1002/jcp.28911
  45. Wang Y., Zhu P., Luo J., Wang J., Liu Z., Wu W., Du Y., Ye B., Wang D., He L., Ren W., Wang J., Sun X., Chen R., Tian Y., Fan Z. (2019) LncRNA HAND2-AS1 promotes liver cancer stem cell self-renewal via BMP signaling, EMBO J. 38(17), e101110. https://doi.org/10.15252/embj.2018101110
  46. He Y., Yue H., Cheng Y., Ding Z., Xu Z., Lv C., Wang Z., Wang J., Yin C., Hao H., Chen C. (2021) ALKBH5-mediated m6A demethylation of KCNK15-AS1 inhibits pancreatic cancer progression via regulating KCNK15 and PTEN/AKT signaling. Cell Death Dis. 12(12), 1121. doi: 10.1038/s41419-021-04401-4
  47. Peng J., Chen X.L., Cheng H.Z., Xu Z.Y., Wang H., Shi Z.Z., Liu J., Ning X.G., Peng H. (2019) Silencing of KCNK15-AS1 inhibits lung cancer cell proliferation via upregulation of miR-202 and miR-370. Oncol. Lett. 18(6), 5968–5976. doi: 10.3892/ol.2019.10944
  48. Zhang J., Yao T., Lin Z., Gao Y. (2017) Aberrant methylation of MEG3 functions as a potential plasma-based biomarker for cervical cancer. Sci. Rep. 7(1), 6271. doi: 10.1038/s41598-017-06502-7

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровень метилирования генов днРНК MEG3, SEMA3B-AS1, HAND2-AS1, KCNK15-AS1, ZNF667-AS1, MAGI2-AS3 и PLUT в образцах опухолей молочной железы и парных к ним нормальных тканях. Верхняя и нижняя границы прямоугольников на диаграммах соответствуют Q1 и Q3 (внутрь прямоугольника попадает 50% значений). Линия внутри прямоугольника соответствует медиане. Линиями сверху и снизу от прямоугольников отмечена “ограда”, расположенная на расстоянии 1.5 межквартильных расстояний (Q1–Q3) от нижней и верхней границы “коробки”.

Скачать (298KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Уровень метилирования генов днРНК MEG3, SEMA3B-AS1, HAND2-AS1, KCNK15-AS1, ZNF667-AS1, MAGI2-AS3 и PLUT в образцах опухолей молочной железы на поздней стадии РМЖ (III) по сравнению с ранними стадиями РМЖ (I–II) и нормальными тканями.

Скачать (303KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Уровень метилирования генов днРНК MEG3, SEMA3B-AS1, HAND2-AS1, KCNK15-AS1, ZNF667-AS1, MAGI2-AS3 и PLUT в образцах опухолей молочной железы с метастазами (N1–N3) и без метастазов (N0).

Скачать (301KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Уровень метилирования гена днРНК PLUT в образцах опухолей молочной железы, не экспрессирующих рецепторы прогестерона (PR-) и эстрогена (ER-) и экспрессирующих рецепторы прогестерона (PR+) и эстрогена (ER+).

Скачать (70KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024