Антенатальные факторы риска ретинопатии недоношенных (обзор литературы)

Полный текст

Ретинопатия недоношенных (РН) — это вазопролиферативное заболевание сетчатки, которое развивается у недоношенных детей и остаётся ведущей причиной детской слепоты во всём мире. Многочисленные исследования выявили неонатальные факторы риска развития РН, включающие низкий гестационный возраст и низкую массу тела при рождении, длительное воздействие кислорода, сепсис, внутрижелудочковое кровоизлияние, переливание крови и другие [1–4]. Основными общепризнанными критериями для выявления детей, нуждающихся в скрининге РН, являются масса тела при рождении и гестационный возраст новорождённого. Современные российские клинические рекомендации предусматривают проведение обязательного осмотра врачом-офтальмологом всех недоношенных детей, рождённых при сроке беременности до 35 недель и/или с массой тела менее 2000 г [5]. РН остаётся потенциально угрожающей зрению ретинопатией, требующей тщательного наблюдения и своевременного вмешательства для предотвращения прогрессирования неблагоприятных нарушений зрения или слепоты [6, 7].

На развитие РН могут оказывать влияние различные факторы, происходящие до беременности, во время беременности и после родов [8]. Плацента является связующим звеном между организмом матери и плода, предназначена для обмена питательными веществами и кислородом между матерью и младенцем. Плацента занимает стратегическое положение на стыке плода и матери, отражая проблемы, как матери, так и плода [9]. Физиология матери и плаценты может значимым образом влиять на риск развития РН у недоношенных детей. Принято считать, что резкая потеря плацентарной поддержки вредна для развития младенцев в ближайшем постнатальном периоде [10]. Все больше доказательств указывает на то, что дисфункция плаценты в антенатальный период является важным фактором риска преждевременных родов и/или плохих результатов развития нервной системы в дальнейшей жизни новорождённых младенцев [11, 12]. Понимание материнских и плацентарных факторов поддержки плода, утраченных во время преждевременных родов, может дать представление о новых механизмах заболеваний раннего возраста, что позволит лучше предотвращать возможную патологию органа зрения.

Известны исследования о влиянии патобиологии плаценты на послеродовые заболевания недоношенных детей, включая бронхолёгочную дисплазию, а также на нейрокогнитивное и нейроваскулярное развитие [13–15]. Кроме того, уровень воспаления и содержание белка нейротрофина у недоношенных детей при рождении, который, как полагают, опосредуется внутриутробно плацентой, связан с объёмом мозга и когнитивными способностями [16]. Есть данные о связи повышенного уровня воспалительных белков в системном кровообращении недоношенных детей при рождении с повышенным риском развития РН, а также связи пониженного риска РН с более высоким уровнем ангиогенных и нейротрофических факторов [17]. Установлено, что плацента в ряде случаев неспособна обеспечить плод всем необходимым для его развития, в том числе достаточным количеством IGF-1 (инсулиновый фактор роста 1), низкий уровень которого может привести к развитию РН у недоношенных детей [18]. Таким образом, существуют доказательства потенциальной роли материнской и плацентарной патофизиологии в патогенезе РН.

Изучение влияния физиологии и патофизиологии матери/плаценты на недоношенных детей может обеспечить ценную основу для понимания риска РН и патологических механизмов, Рассмотрение факторов риска развития и прогрессирования РН может расширить понимание потенциальных терапевтических подходов.

Имеются данные, подтверждающие, что патология плаценты, связанная с преждевременными родами, особенно с внутриутробной инфекцией, такими как хронический или острый хориоамнионит, как правило, тесно связана с повышенным риском РН [19, 20]. Предлагаем к рассмотрению различные материнские факторы риска РН.

Возраст матери

Изучение зависимости частоты развития РН и возраста матери показало противоречивые результаты. Так, было обнаружено, что новорождённые с РН рождались у значительно более молодых матерей (26,5±4,0 года против 29,0±5,4 года, р <0,001) и чаще имели более низкий гестационный возраст при рождении, по сравнению с теми, у кого не было ретинопатии (25% против 11%; р <0.001) [6]. Кроме этого, известны исследования, показывающие увеличение частоты РН с увеличением возраста матери [21] и снижение заболеваемости с увеличением возраста матери [22]. В то же время известны работы, не выявившие никакой связи с материнским возрастом, например, в большом когортном исследовании [23].

Курение матери

Курение матери во время беременности является фактором риска преждевременных родов и определяющим фактором неблагоприятного неонатального исхода [24, 25]. Учёные отмечают, что у детей, подвергшихся воздействию никотина, наблюдалась задержка внутриутробного развития (р <0.01), низкий вес при рождении (р <0,01), что увеличило частоту и тяжесть РН [26]. У детей с экстремально низкой массой тела при рождении высок риск развития тяжёлой формы РН (3–5 стадий), что может привести к слепоте [5].

Однофакторный анализ установленных факторов рис-ка выявил более высокий процент курящих матерей (17%) в группе детей, у которых развилась тяжёлая РН, по сравнению с группой детей, у которых не развилась тяжёлая РН (7%). Распределение частоты стадий РН различалось у младенцев, которые подвергались или не подвергались воздействию сигаретного дыма во время беременности. Так, ретинопатия 3–5 стадий развилась у 22% детей, рождённых у курящих матерей, и у 10% детей, рождённых некурящими матерями (p=0,0115) [27].

Крупномасштабное исследование немецких учёных показало, что курение матери было связано с задержкой внутриутробного развития и развитием РН [26]. В большинстве этих исследований не изучалось количество выкуренных сигарет, что может быть важным фактором для рассмотрения в будущих исследованиях.

Использование лекарственных препаратов во время беременности

Женщина во время беременности по показаниям может принимать различные группы препаратов. Известны работы, в которых показана связь между приёмом матерью бета-адреноблокаторов [28] и антигистаминных препаратов на поздних сроках беременности [29] и развитием РН. Однако популяционное исследование шведских учёных не выявило никакой связи между приёмом лекарств во время беременности и РН [30].

У детей, рождённых женщинами, принимавшими аспирин во время беременности, был несколько более высокий процент РН 3–5 стадий (43%), плюс болезни (21%), а также предпороговой/пороговой (24%) РН, чем у тех, чья мать не принимала аспирин (28%, 10% и 14%, соответственно) [31].

Для предотвращения респираторного дистресс-синдрома и смерти недоношенных новорождённых всё чаще используются пренатальные стероиды [32]. Считается, что пренатальные стероиды способствуют созреванию лёгких плода, приводят к снижению потребности в искусственной вентиляции лёгких и дополнительном кислороде [32]. Однако связь между пренатальным использованием стероидов и развитием РН является спорной. В ряде исследований показано, что пренатальное применение стероидов снижало частоту тяжёлых стадий РН [33] или не влияло на развитие тяжёлых стадий заболевания [34]. В исследовании J.W. Chang отмечена корреляция пренатального использования стероидов с более высокой частотой развития РН, но не была выявлена связь с прогрессированием РН [32]. Метаанализ пренатального введения стероидов выявил снижение риска возникновения РН на 18% и снижение прогрессирования до тяжёлой стадии заболевания на 42% [35].

A.Y. Bas et al. сообщили об увеличении частоты РН в группе матерей, которые не получали антенатальные стероиды [1]. Предполагают, что стероидные препараты могут улучшить системное кровообращение и ангиогенез, играя ключевую роль в созревании церебральной сосудистой сети [36]. Y. Sasaki et al. установили, что антенатальные стероиды снижают риск смертности у крайне недоношенных детей, а также риск развития любой стадии РН^.[37]. Ещё одна группа учёных подтвердила, что полный курс антенатальной терапии кортикостероидами ассоциировался с более низкой частотой каждой характеристики РН [31]. Проспективное когортное исследование 117 941 ребёнка показало, что дети, получавшие антенатальные кортикостероиды, имели более низкие показатели тяжёлой формы РН или смерти по сравнению с не получавшими кортикостероиды детьми на всех сроках беременности [38].

По данным L.W. Doyle et al., послеродовое использование стероидов связано со значительными побочными эффектами, и его эффективность в предотвращении РН является спорной [39]. Действительно, в проведённом метаанализе показано, что введение стероидов после первой послеродовой недели связано со значительным увеличением (на 38%) частоты возникновения тяжёлой формы РН [40]. По данным A.I. Dai et al., 73,6% матерей недоношенных детей с РН имели дефицит железа, в то время как остальные 26,4% матерей не имели его дефицита. Дети, рождённые от матерей с железодефицитной анемией со сниженным уровнем гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа и ферритина, были более склонны к развитию РН. С целью предупреждения патологии авторы рекомендуют терапию добавками железа во время беременности для снижения риска развития ретинопатии недоношенных [41].

В ряде работ показано, что переливание крови во время беременности влияло на развитие РН. Переливание крови повышает уровень гемоглобина у взрослых и увеличение концентрации железа в сыворотке крови у недоношенных детей. Поскольку взрослый гемоглобин имеет более низкое сродство к кислороду, чем фетальный гемоглобин, повышенный транспорт кислорода взрослым гемоглобином увеличивает доставку кислорода к развивающейся сетчатке, что может замедлить ангиогенез. Кроме того, повышенные концентрации железа в сыворотке крови могут вызвать образование свободных радикалов. Обе ситуации могут индуцировать развитие или прогрессирование РН [42]. В исследовании J.W. Chang показано, что переливание крови не было связано с частотой развития РН, но влияло на прогрессирование РН [32].

Гипертензия в период беременности

Гипертонические расстройства присутствуют в 3–10% всех беременностей [43]. Управляемая гестационная или хроническая гипертензия может прогрессировать до преэклампсии [44] или до более тяжёлых осложнений, таких как эклампсия, отслойка плаценты.

Вопрос о том, как гестационные гипертензивные расстройства влияют на РН, является спорным. Большинство дискуссий посвящено уровню материнских проангиогенных факторов (VEGF), которым подвергаются младенцы, рождённые от матерей с гестационными гипертоническими расстройствами [45, 46]. A.V. Kulkarni et al. выявили, что в сыворотке крови пуповины женщин с гипертензивными расстройствами отмечается более низкий уровень фактора роста эндотелия сосудов в плазме и плацентарном факторе роста (PIGF) с более высокими уровнями VEGF [47]. Важную роль играет растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (s-flt1), которая является вариантом рецептора фактора роста эндотелия сосудов. Повышенный уровень s-flt-1 у матери может повлиять на развитие младенца, включая развитие сосудов сетчатки, если s-flt-1 попадёт в кровоток плода в эффективной концентрации. Более низкие концентрации s-flt-1 также могут оказывать более глубокое воздействие на сосуды сетчатки, особенно у недоношенных детей [46]. При проведении систематического обзора и мета-анализа авторы сообщили об отсутствии связи гестационного гипертензивного расстройства и РН (нескорректированный OR: 0.89; р=0.38; скорректированный OR: 1.35; р=0.18) [48] Несоблюдение единого подхода в ведении протокола исследования, включении различных возможных факторов риска, может объяснить полученные противоречивые результаты.

Сахарный диабет матери

Поскольку и РН, и сахарный диабет являются сосудистыми заболеваниями, существуют некоторые общие черты между этими заболеваниями. Кроме того, сахарный диабет является фактором риска преждевременных родов, а недоношенность является ведущей причиной неонатальной заболеваемости, включая развитие РН. Это говорит о том, что сахарный диабет матери может оказывать как прямое, так и косвенное влияние на развитие РН.

Z.O. Tunay и его коллеги, изучив взаимосвязь между диабетом матери и РН у детей с массой тела при рождении более 1500 г, обнаружили 25-кратное и 6-кратное увеличение риска РН и РН 1 типа, соответственно, у детей, матери которых болели диабетом [49]. Сила зависимости в этом исследовании была выше при РН и тяжёлой РН. В другой своей работе эти же авторы отметили повышение риска по сравнению с РН I-й стадии до 1,49 при РН 2-й стадии и до 2,59 при 3–4 стадиях РН [49]. Результаты многофакторного анализа показали наличие статистически значимой положительной зависимости между диабетом матери и тяжёлой формой РН. По существу, вероятность того, что у ребёнка с тяжёлой формой РН мать болеет диабетом в 3,5 раза выше, чем мать без диабета (OR: 3,47 [95% ДИ: 1,51–7,96]; p <0,01) [50].

В национальном совместном исследовании Patent Ductus Arteriosus изучались дети с массой тела при рождении более 1750 г. При этом наблюдалось увеличение частоты РН на 8,5% среди детей от матерей с диабетом по сравнению с детьми, рождёнными от матерей без диабета [29].

Однако V. Rehan et al. при проведении двойного когортного исследования младенцев с очень низкой массой тела при рождении (менее 1500 г) в Канаде не обнаружили связи между тяжёлой РН или РН любой стадии и материнским диабетом [51]. Израильское проспективное исследование недоношенных детей с очень низкой массой тела и гестационным возрастом от 24 до 33 недель при рождении показало, что дети матерей-диабетиков не имеют повышенного риска развития 3 и 4 стадий РН [52]. Вариабельность исходных характеристик исследуемой группы, дизайна исследования, периода исследования и гликемического контроля может объяснить различия в результатах этих исследований.

Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО)

Противоречивые данные были опубликованы о преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО) как факторе риска развития РН. В ряде работ показано, что ПРПО может оказывать защитное действие, предоставляя время для введения стероидов и антибиотиков до родов [31, 53]. В исследовании N. Badeeb et al., напротив, ПРПО не оказывал защитного действия и не повышал риск РН [8]. С другой стороны, в исследовании R. Ozdemir et al. установлено, что матери с ПРПО более 18 часов имели повышенный риск рождения детей с тяжёлой РН, но это было связано с инфекцией и воспалением, развивающимися во время этой фазы [54]. Между тем, G. Holmström et al. сообщили о незначительной взаимо-связи между ПРПО и ретинопатией недоношенных [30]. Эти противоречивые результаты могут быть объяснены различными исходными показателями, небольшим размером выборки и различными смешивающими факторами, скорректированными в этих исследованиях.

Хориоамнионит (воспаление плодных оболочек)

В ряде исследований оценивалась взаимосвязь между материнской, плацентарной инфекцией/воспалением и РН [54–56]. В некоторых публикациях сообщалось о положительной зависимости хориоамнионита с возникновением и прогрессированием РН. Продукция провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкины IL-1, IL-6 и IL-8, может быть индуцирована в мозге плода материнской внутриутробной инфекцией/воспалением, подтверждённой в первые 72 часа жизни, и может привести к развитию тяжёлой РН [57]. Недостаток инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) в результате перинатального воспаления, имеющий решающее значение для нормального развития сосудистой сети сетчатки [58], может указывать на отсутствие сосудистого роста и развитие в последующем пролиферативного процесса [59].

В расширенном исследовании Е. Villamor-Martinez et al. (50 гистологических образцов и 38 956 младенцев) установлена значительная положительная связь между гистологическим хориоамнионитом и всеми стадиями РН. С тяжёлой РН была значимой связь как клинического, так и гистологического хориоамнионита [60].

Хориоамнионит не всегда приводит к распространению воспалительного процесса на организм плода [61]. Гистологическим аналогом синдрома воспалительного ответа плода считается фунизит — воспаление соединительной ткани пуповины, возникающее при хориоамнионите [61, 62]. В исследовании Е. Villamor-Martinez et al. показано, что наличие фунизита увеличивало риск развития РН по сравнению с хориоамнионитом при отсутствии фунизита [60]. Эти данные подтверждают роль воспалительного ответа плода как этиопатогенного фактора для РН. Кроме того, у младенцев с фунизитом также наблюдался значительно более низкий гестационный возраст при рождении по сравнению с младенцами с хориоамнионитом без фунизита. Применённый авторами мета-регрессивный статистический метод показал, что наличие фунизита с учётом гестационного возраста и массы тела при рождении значительно коррелировало с более высоким риском РН в группе, подвергшейся воздействию хориоамнионита [60]. Можно предположить, что влияние фунизита на РН связано с механизмами, которые включают воспаление плода, а также с механизмами, которые индуцируют более ранние роды. Имеются клинические данные о том, что механизмы инфекции/воспаления в основном связаны с так называемой задней агрессивной РН [63, 64].

Материнское системное воспаление может участвовать в генезе РН, поэтому клинические стратегии для предотвращения развития РН, возможно, должны начинаться во время беременности [65].

Способ родоразрешения

Связь между способом родоразрешения и РН также остаётся достаточно спорной. Р. Manzoni et al. сообщили о положительной взаимосвязи между развитием пороговой РН и родоразрешением через естественные родовые пути, объясняя это риском гипоксии во время родов [66]. С другой стороны, G. Holmström et al. не определили значимой связи между РН и родами [30]. N. Badeeb et al., проведя однофакторный анализ, показали, что дети, рождённые через естественные родовые пути, более склонны к развитию любой стадии РН [8]. При этом показатели оксигенации, оценка по шкале Апгар, проведение реанимационных мероприятий при рождении и наличие неонатальной заболеваемости были одинаковыми у младенцев, рождённых с использованием разных способов родоразрешения [8]. Тем не менее, у младенцев, рождённых через естественные родовые пути, был обнаружен более низкий общий возраст по сравнению с детьми, рождёнными с помощью кесарева сечения. Поскольку более низкий общий возраст является фактором риска развития РН, то роды через естественные родовые пути рассматривались в качестве фактора риска [1]. По мнению авторов, установленная связь между естественными родами и РН может быть скорее относительной взаимосвязью, а не причинно-следственной связью. Хотя кесарево сечение может увеличить риск сопутствующих заболеваний у матери, считается, что этот способ родоразрешения снижает частоту сопутствующих заболеваний у новорождённых, особенно у детей, рождённых от 23 до 27 недель гестационного возраста [66, 67].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на противоречивые результаты исследований и гетерогенность исходных характеристик, можно предположить, что антенатальные факторы риска играют значительную роль в развитии ретинопатии недоношенных. Такие факторы риска нельзя исключать при мониторинге здоровья матери и родившегося младенца. Понимание этих факторов имеет значение для разработки прогностических моделей и получения информации о патофизиологии заболеваний недоношенных детей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Светлана Ивановна Макогон

Алтайская краевая офтальмологическая больница; Алтайский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: vvk_msi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3943-1188
SPIN-код: 4809-7546

д.м.н.

Россия, Барнаул; Барнаул

Наталья Владимировна Горбачева

Алтайская краевая офтальмологическая больница; Алтайский государственный медицинский университет

Email: vvk_msi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5586-9796

врач-офтальмолог

Россия, Барнаул; Барнаул

Юлия Сергеевна Хлопкова

Алтайский государственный медицинский университет

Email: vvk_msi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7615-2057

врач-офтальмолог

Россия, Барнаул

Список литературы

Дополнительные файлы