ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПТИЧЕСКОГО НЕВРИТА У ДЕТЕЙ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

Полный текст

Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), начинающееся, как правило, в молодом возрасте. Распространенность РС растет во многих странах мира, что связано не только с удлинением жизни больных, но и с истинным повышением заболеваемости. В последние годы все чаще РС выявляется у детей, что делает эту проблему еще более актуальной. При РС поражаются различные отделы ЦНС, в том числе белое вещество вокруг желудочков мозга, мозжечок, ствол мозга и шейный отдел спинного мозга. Особенно тропны к демиелинизирующим поражениям зрительные нервы. Поражение зрительных нервов, чаще по типу ретробульбарного неврита, наблюдается более чем у половины больных РС. Более 100 лет назад W. Uhthoff (1889) описал при РС как острый неврит зрительного нерва, так и атрофию нерва в хронической стадии заболевания [27]. По данным популяционных исследований, оптический неврит (ОН) является первым проявлением заболевания у 30-80% больных РС [6, 14, 21, 22, 30]. При РС возможно развитие билатеральных и повторных или возвратных ОН. Чаще снижение остроты зрения происходит резко, в некоторых случаях может прогрессивно нарастать на протяжении нескольких дней. Степень снижения может варьировать от минимальной до полной слепоты, но чаще от 0,3 до 0,01 [20]. При ОН у больных РС выявляются, как правило, центральные или парацен-тральные скотомы, может отмечаться сужение полей зрения на 10-30° по 4-6 меридианам, причем чаще на зеленый и/или красный цвет [3, 4]. Картина глазного дна зависит от [4, 7]: - локализации процесса в зрительном нерве; - интенсивности воспалительных изменений; - давности процесса. У многих больных с ОН и РС изменения на глазном дне в острой фазе отсутствуют [20]. В то же время в острой стадии ОН может отмечаться отек и гиперемия диска, особенно при локализации процесса вблизи глазного яблока при папиллите. Уже в острой фазе неврита могут появляться признаки нисходящей частичной атрофии дисков зрительного нерва - побледнение височных половин диска, сужение артерий, дистрофические изменения в макулярной области. Для ОН характерна диссоциация между выраженностью изменений на глазном дне и степенью снижения остроты зрения. Как отмечалось, снижение остроты и выпадения участков полей зрения в начале заболевания часто не сопровождается изменениями на глазном дне, а в период восстановления функций могут появляться признаки атрофии диска. Большую диагностическую ценность при ОН имеют метод зрительных вызванных потенциалов, компьютерная периметрия, хромопериметрия и другие методы нейрофизиологического обследования, позволяющие объективизировать степень вовлеченности зрительных нервов. Большую помощь в ранней диагностике РС при ОН оказывает магнитно-резонансная томография (МРТ). Использование МРТ зрительного нерва (ЗН) позволило выделить подгруппу больных с ОН, у которых наблюдается увеличение объема ЗН. Такие изменения чаще выявляются у молодых больных, детей с РС [11]. Предполагается, что в типичных случаях прогностически неблагоприятным для развития активного РС в начале заболевания с ОН являются: - наличие очагового поражения и других отделов ЦНС по данным МРТ; - более молодой возраст больных; - принадлежность к женскому полу; - наличие при ОН сильных болей в области глаза и выраженное снижение остроты зрения. Возможно, риск развития РС после ОН выше у пациентов с гаплотипом DR2 по HLA-системе II класса (на хромосоме 6) (21, 24, 26, 28, 29). Большое внимание уделяется анализу прогностического значения ОН как первого симптома РС. Чаще высказывалось мнение, что начало РС с ОН у взрослых может быть связано с более благоприятным течением заболевания (Sorensen T. et al., 1999) [30]. Анализ таких ассоциаций при начале демиелинизирующего заболевания у детей и подростков, т. е. в возрасте до 16 лет, ранее не проводился. До недавнего времени считалось, что РС вообще крайне редко встречается в детском возрасте. По данным последних исследований, у не менее 2-5% больных РС может начинаться в возрасте до 16 лет [1, 9, 10, 12, 13, 16, 25]. Среди детей с РС преобладают девочки (особенно в возрасте 12-15 лет). Наблюдается, как правило, ремиттирующее течение заболевания с частыми обострениями, но хорошим восстановлением функций. Часто детям с начальными проявлениями демиелини- 11 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2012 зирующего заболевания ставят диагноз "острый рассеянный энцефаломиелит" (ОРЭМ) или "изолированный ОН". Во время заболевания практически все больные РС в возрасте до 16 лет имеют ОН, причем некоторые по 2-3 раза [8, 12, 15, 17, 25, 31]. В целом ОН и его прогностическое значение у детей с РС изучены значительно меньше, чем у взрослых. Как первый симптом РС он отмечен у 25-50% детей [3, 4, 13, 19]. По сравнению со взрослыми ОН в детском возрасте в меньшей степени связан с развитием РС в последующем. Помимо этого, в большинстве случаев отмечается относительно хорошее восстановление зрения. ОН при РС чаще развивается у девочек, чаще встречаются билатеральные невриты [4, 18, 23]. В связи с этим целью нашего исследования было изучение прогностического значения особенностей течения ОН при РС у пациентов с достоверным РС при начале демиелинизирующего заболевания в возрасте до 16 лет. Были обследованы 67 больных с достоверным РС по критериям Позера (38 девочек и 29 мальчиков), у которых заболевание начиналось в возрасте до 16 лет. Дополнительно была выделена группа из 22 детей, у которых РС начинался с ОН. Прогностическое значение ОН как первого проявления РС оценивали, сравнивая показатели в этой группе и в группе детей с другим дебютом РС. Клиническую оценку неврологического статуса проводили с использованием шкал Куртцке: шкалы неврологического дефицита (Functional Systems, FS), позволяющей оценить неврологический дефицит в баллах по 10-балльной шкале, и шкалы инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Для прогностического анализа оценивали следующие показатели течения РС: возраст при дебюте заболевания; клинические особенности дебюта заболевания; ежегодную частоту обострений заболеваний во время ремиттирующего течения как отношение количества обострений заболевания за период ремиттирующего течения к длительности этого периода (в годах); время наступления вторичного прогрессирования и время формирования стойкого неврологического дефицита в 3 балла по шкале EDSS. При оценке состояния зрительных функций обязательно проводили исследование глазного дна и компьютерную периметрию, электрофизиологическое исследование. Также выполняли иммуногенетическое исследование с генотипированием области HLA II класса на хромосоме 6 (методика описана ранее [2, 5, 9]). ОН за все время развития РС отмечали у 45 из 67 больных (78,3%): у 31 ребенка 1 раз, у 13 - 2 раза и у одного - 3 раза. Снижение остроты зрения при ОН варьировало от полной слепоты и возможности только счета пальцев у лица до 0,7-0,8. Начало ОН в большинстве случаев было острое (в 77,8% случаев), часто с выраженными болями в области глазного яблока (57,8%) и головной болью (48,9%). Сроки поступления в стационар от момента появления первых жалоб варьировали от 1 до 14 дней (в среднем 7,58 ± 0,93 дня). Дети могут предъявлять жалобы на снижение зрения не сразу, что и обусловливает более позднюю госпитализацию, чем у взрослых, несмотря на более выраженную симптоматику. В 77,8% случаев отмечалось изменение не только остроты зрения, но и полей зрения, чаще в виде пара-центральной скотомы. Абсолютные скотомы выявлены у 55,6% больных, относительные скотомы у 60% больных. При компьютерной периметрии у 10% больных абсолютные или относительные скотомы были выявлены и в поле зрения другого, клинически здорового глаза, что указывает на билатеральное поражение. Данные офтальмоскопического исследования широко варьировали в зависимости от сроков обследования и возраста. В целом побледнение (деколорация) диска зрительного нерва, чаще с височной стороны, было отмечено у половины детей с РС (51,1%). У многих больных глазное дно в острой фазе было совершенно нормальным, несмотря на сильные жалобы на снижение остроты и выпадения полей зрения. Клинику папиллита наблюдали приблизительно в 30% случаев. У 22 детей из 67 (32,8%) ОН был первым симптомом РС. Средний возраст начала РС у этих больных составил 12,55 ± 0,46 года, т. е. был достоверно старше, чем при другом начале РС (табл. 1). На момент осмотра у больных, у которых РС начинался с ОН, неврологический статус оказался достоверно менее тяжелым, чем у остальных пациентов с ранним началом РС, при этом длительность РС в сравниваемых группах статистически не различалась. У больных с началом РС в виде ОН несколько реже наступало вторичное прогрессирование (в 4,5% случаев по сравнению с 13,3%, но различие было статистически не достоверным). Прогностически важно то, что (при одинаковой средней длительности РС, частоте обострений и длительности ремиссий) при начале заболевания с ОН в этом возрасте больных со стойкой инвалидностью, имевших по шкале EDSS 3 балла и более, оказалось всего двое Таблица 1 Неврологический статус всех 67 больных РС в зависимости от первых симптомов заболевания - наличия или отсутствия ОН Показатель Характеристика начало с ОН (n=22) другое начало (и=45) Возраст начала заболевания, годы 12,55 ± 0,46 11,31 ± 0,45* Число девочек 14 (63,6%) 24 (53,3%) Длительность заболевания, годы 3,86 ± 0,56 4,57 ± 0,50 EDSS на момент осмотра 1,91 ± 0,24 2,69 ± 0,21* Среднее число обострений за все время 3,05 ± 0,35 3,78 ± 0,36 Средняя ежегодная частота обострений 1,05 ± 0,09 0,97 ± 0,08 Количество больных, у которых в первые 2 года было более 2 обострений РС 17 (77,3%) 33 (73,3%) Количество больных со вторичным прогрессированием 1 (4,5%) 6 (13,3%) Количество больных, у которых тяжесть заболевания достигла стойкого уровня по EDSS 3 балла 2 (9,0%) 15 (33,3%) Средняя длительность первого обострения, мес 24,46 ± 1,4 25,49 ± 1,58 Средняя длительность первой ремиссии, мес 37,45 ± 8,9 44,18 ± 7,05 Средняя длительность второго обострения, мес 29,43 ± 2,14 33,08±2,27 Средняя длительность второй ремиссии, мес 31,43 ± 7,92 33,56 ± 6,61 Примечание. * - различие достоверно при p < 0,05 12 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2012 ” 1,0 -Г . J 0,9-I со 0,8 -0,70,6 -0,50,40,30,20,1 -0 аз s Ê3 О С X s -û Ξ- I* ë 5 s " O. S (D >S ш g "V Таблица 2 Клинические и офтальмоскопические характеристики ОН у детей с ОН как первым симптомом РС (А) и у всех больных с ОН в виде второго или последующего обострения РС (Б) 1 1-1-1-1-1-г~ 2 3 4 5 7 11 Длительность заболевания Начало РС с ОН Начало РС не с ОН Кривая распределения вероятности ненаступления стойкой инвалидности по шкале инвалидности (ШИ) 3 балла у 67 больных с достоверным РС в зависимости от начала РС с ОН или других симптомов (метод Каплана-Мейера). (9%), а в группе сравнения - 15 (33%), т. е. различие высоко достоверно, χ2 = 17,39, p < 0,001. Анализ вероятности наступления стойкой инвалидности (по EDSS 3 балла по Каплану-Мейеру) показал, что при длительности РС от 3 до 6 лет ее вероятность при начале РС с ОН явно меньше, чем при других начальных симптомах демиелинизирующего заболевания (см. рисунок). Таким образом, начало РС с ОН в детском возрасте оказывает самостоятельное благоприятное прогностическое влияние на дальнейшее развитие РС по сравнению с другими вариантами первого проявления РС. Все клинические и офтальмоскопические проявления ОН как начала РС в детском возрасте (включая степень снижения зрения, сроки и темпы его восстановления и т. д.) аналогичны характеристикам любого ОН, связанного с РС, в данном возрасте независимо от того, первым, вторым или последующим является этот симптом при РС. При начале РС у детей с ОН несколько чаще отмечались головная боль, лихорадка, явления папилли-та, реже сужение полей зрения и побледнение диска зрительного нерва, но ни в одном случае различие не достигло статистически достоверного уровня (например, для различия в частоте головных болей p = 0,053, табл. 2). Степень полного восстановления зрения при начале РС с ОН несколько выше, чем в целом у детей с ОН, но различие также не достоверно. Иммуногенетическое ис- Характеристика Частота, абс. (%) или средний уровень А (n = 22) Б (n = 45) Острое начало 19 (86,1) 35 (77,8) Боли в области глаза 17 (77,3) 26 (57,8) Головная боль 17 (77,3) 22 (48,9) Скотома 19 (86,1) 35 (77,8) Предшествующее инфекционное заболевание 8 (36,4) 14 (31,1) Срок госпитализации, дни 8,75±1,13 7,58±0,93 Абсолютные скотомы 16 (72,7) 25 (55,6) Относительные скотомы 17 (77,3) 27 (60,0) Сужение полей зрения 7 (31,8) 20 (44,4) Побледнение диска 7 (31,8) 15 (46,9) Папиллит 6 (27,3) 8 (25,0) Сужение сосудов 4 (18,2) 6 (18,8) Срок первого улучшения, дни 14,75 ± 3,14 13,33 ± 2,18 Полное восстановление зрения 15 (68,2) 24 (53,3) Срок восстановления зрения, дни 28,25 ± 3,02 27,91 ± 2,27 следование позволило оценить только фенотипическую частоту групп аллелей DRB1. При сравнении частоты DR2(15) выявлено ее повышение при РС по сравнению с частотой у доноров, особенно при ОН как первом симптоме РС в детском возрасте: 55% детей имели эту специфичность (табл. 3). Это подтвердило ранее полученные данные о более высокой частоте данного гаплотипа у детей с РС и ОН [3]. В дан Таблица 3 Фенотипическая частота групп аллелей DRB1 у детей с началом РС в виде ОН, у детей с РС при другом начале заболевания и у 328 здоровых доноров DR Детский РС с началом в виде ОН, абс. (%) (n = 22) Другое начало РС, абс. (%) (n = 45) Доноры, абс. (%) (n = 328) ОР (ИД) и p для сравнения детей с ОН и РС и доноров DR1 4 (20) 9 (16,1) 52 (15,9) н.д. DR2 13 (65) 28 (50) 95 (29) 4,55 (1,63-13,07) 0,0017 DR2(15) 11 (55) 25 (44,6) 72 (22) 4,35 (1,60-11,93) 0,0020 DR2(16) 2 (10) 3 (5,4) 28 (8,5) н. д. DR3 2 (10) 9 (16,1) 70 (21,3) н. д. DR3(17) 1 (5) 7 (12,5) 65 (19,8) н. д. DR3(18) 1 (5) 2 (3,6) 5 (1,5) н. д. DR4 3 (15) 12 (21,4) 63 (19,2) н. д. DR5 2 (10) 14 (25) 88 (26,8) н. д. DR6 2 (10) 12 (21,4) 86 (26,2) н. д. DR6(13) 1 (5) 8(14,3) 50 (15,2) н. д. DR6(14) 1 (5) 4 (7,1) 37 (11,3) н. д. DR7 8 (40) 12 (21,4) 77 (23,5) н. д. DR8 1 (5) 4 (7,1) 27 (8,2) н. д. DR9 0 1 (1,8) 3 (0,9) н. д. DR10 0 1 (1,8) 5 (1,5) н. д. Примечание. ОР - относительный риск; ИФ - 95% интервал достоверности. 13 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2012 ной выборке при развитии ОН как первого симптома РС относительный риск превышал 4, что указывает на сильную ассоциацию. В то же время тенденция к повышению частоты DR7 не достигла статистические достоверного уровня. Таким образом, наличие DR2(15) повышает риск развития РС у детей с началом заболевания в виде ОН. Выводы 1. ОН является частым проявлением РС у детей. 2. При начале РС с ОН демиелинизирующее заболевание протекает менее тяжело по сравнению с другими вариантами начала РС - вероятность наступления стойкой инвалидности по EDSS 3 балла меньше при начале РС с ОН, особенно для периода РС длительностью от 3 до 6 лет. 3. Клинические характеристики ОН как первого проявления РС у детей статистически не отличаются от характеристик ОН как последующего обострения демиелинизирующего заболевания в данном возрасте, хотя в начале РС ОН протекает несколько более активно. 4. У детей с РС в целом повышена частота DR2(15)-гаплотипа, особенно при начале РС в этом возрасте с ОН.

Об авторах

Марина Раульевна Гусева

Российский государственный национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России

д-р мед. наук, проф. каф. офтальмологии педиатрического ф-та

А. Н. Бойко

Российский государственный национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России

д-р мед. наук, проф. каф. неврологии и нейрохирургии лечебного ф-та

А. Н. Бойко

Российский государственный национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России

д-р мед. наук, проф. каф. неврологии и нейрохирургии лечебного ф-та

Список литературы

Дополнительные файлы