КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИФФУЗНОЙ ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ РЕТИНОБЛАСТОМЫ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Полный текст

Введение. Ретинобластома - наиболее распространенная первичная внутриглазная злокачественная опухоль у детей. Ежегодно в мире выявляется около 7000-8000 новых случаев ретинобластомы [1]. Благодаря развитию новых технологий диагностики и лечения ретинобластомы, в развитых странах смертность от этого заболевания составляет около 5%, в то время как в странах Африки она все еще доходит до 70% [1]. В ряде случаев для сохранения жизни ребенка прибегают к энуклеации пораженного глаза. Органосохраняющие методы при небольших опухолях включают локальное (крио- и фотокоагуляция) и системное (химио- и лучевая терапия) лечение [2]. В последние годы стал доступен метод суперселективной интраартериальной химиотерапии, позволяющий расширить показания для органосохранного лечения ретинобластомы, а также интравитреальное введение цитостатических препаратов. Около 60% ретинобластом развиваются в одном глазу и относятся к спорадическим, то есть без соматической мутации в гене белка ретинобластомы (RB1). Остальные 40% опухолей являются билатеральными и связаны с мутациями в гене RB1. В 30% случаях спонтанная герминальная мутация может приводить к дефекту гена RB1, в то время как в 10% случаев дефект данного гена наследуется пациентом от родителей [2]. C.L. Shields и соавт. описывают аутосомно-доминантный генетический паттерн с неполной пенетрантностью [2]. В связи с этим клинических проявлений заболевания у носителей ненаследственных мутантных аллелей RB1 может не быть. Диффузная инфильтративная ретинобластома (ДИР) - редкий подтип ретинобластомы, впервые описанный N. Ashton в 1958 году. Данный подтип опухоли составляет около 2% от всех ретинобластом и характеризуется диффузным характером роста, инфильтрацией сетчатки и стекловидного тела опухолевыми массами [3]. Отсевы в передний сегмент глаза могут быть распознаны как псевдогипопион, клеточная опалесценция в передней камере, гетерохромия радужки или кровоизлияние. Симптомы ДИР могут симулировать воспалительные заболевания, что резко затрудняет диагностику опухолевой патологии. Цель настоящего обзора - обобщение актуальной информации об основных симптомах диффузной инфильтративной ретинобластомы и их сопоставление с традиционной локализацией ретинобластомы, описание собственного клинического наблюдения, а также обсуждение генетической парадигмы заболевания, которое чаще всего характеризуется как спорадическое. Обзор. Поиск литературы, посвященной ДИР, проводили в PubMed и elibrary по всему доступному архиву публикаций. Поисковый термин - “диффузная инфильтративная ретинобластома”. Учитывали статьи на русском, английском [3-28], немецком [29-30] и испанском [31] языках. Для анализа использовали только оригинальные публикации. С целью обобщения полученной информации составлены 4 таблицы, гендерные отличия оценивали с помощью критерия χ2. Всего в 24 статьях с описанием клинического случая и в 6 - серии случаев [3, 4, 8, 20, 21, 29] представлено 77 случаев (75 пациентов) ДИР. В каждом случае описана общая информация о пациенте, основные симптомы, клинические признаки опухоли и первоначальный диагноз. В 4-х статьях имеется описание генетического исследования [10, 16, 17, 30]. Статистический анализ показал значимо большее число мальчиков по сравнению с девочками (46 случаев против 28; 62% против 38; p < 0,05), у которых была выявлена ДИР. Средний возраст пациентов на момент диагноза составил 5,7 лет, диапазон - от 1 до 19 лет. Отрицательный семейный анамнез отмечали в 96% случаев, и в 92% опухоль располагалась монолатерально. В 6 случаях выявлена билатеральная ретинобластома, из них 2 опухоли характеризовали как билатеральные ДИР (табл. 1). Четкое определение ДИР на сегодняшний день отсутствует, однако существует представление о плоской инфильтрации по сетчатке с небольшим объемом опухолевой ткани. Часто определяют диффузное распространение опухолевых клеток в стекловидное тело, радужку, трабекулярный аппарат и переднюю камеру [3]. Симптомы заболевания отмечены только в 29 случаях из 77. Наиболее частые симптомы на момент первичного осмотра пациента включали снижение остроты зрения (48%), покраснение глаза (45%), боль (35%) и лейкокорию (24%) (табл. 2). К наиболее частым клиническим проявлениям относили наличие отсевов в стекловидном теле (79%), псевдогипопион (48%) и увеличение внутриглазного давления (ВГД) более 21 мм рт. ст. (43%, табл. 3). Сопутствующая офтальмологическая патология описана в 67 случаях из 77. У более чем половины пациентов отмечали ошибочные начальные диагнозы, включавшие увеит (27%), токсокароз (6%), эндофтальмит (6%) и травма (4%) (табл. 4). У одного пациента описаны два ошибочных начальных диагноза (увеит и эндофтальмит). Данные о дифференциальном диагнозе доступны в 63 случаях из 77. Отрицательный семейный анамнез при ДИР отмечали в 96% случаев. Молекулярно-генетический анализ проведен в 4 случаях, при этом в 3 из них выявлена мутация в гене RB1. Первый клинический случай, представленный K. Khanfir и соавт. в 2008 году [10], описывает 19-летнюю женщину с отрицательным семейным анамнезом, которой провели энуклеацию по поводу ретинобластомы в двухлетнем возрасте. 18 лет спустя на втором глазу развилась ДИР. Второй клинический случай, описанный M.B. Crosby и соавт. в 2009 г. [17], посвящен 9-летней девочке с монолатеральной ДИР и негативным семейным анамнезом. В 2014 г. K.J. Schedler и соавт. описали случай монолатеральной ретинобластомы у 8-летней девочки с положительным семейным анамнезом ретинобластомы у двух сибсов [16]. После анализа доступных в литературе данных выделены следующие особенности ДИР по сравнению с традиционной формой опухоли: 1) средний возраст презентации составляет 5,7 лет по сравнению с 15-ю месяцами при традиционной ретинобластоме [32]; 2) отмечается превалирование числа мальчиков над девочками [33]; 3) билатеральное поражение при ДИР развивается в 8% случаев и сочетается (в 4-х случаях из 6) с традиционной ретинобластомой, для которой характерно билатеральное поражение в 20-30% случаев [34, 35]; 4) положительный семейный анамнез при ДИР отмечается в 4% случаях, в то время как для традиционной ретинобластомы этот показатель выше и составляет 10-15% [34]; 5) клинические признаки ДИР могут симулировать внутриглазное воспаление и включают покраснение глаза, снижение остроты зрения и болевой синдром. Наиболее характерная сопутствующая офтальмологическая патология - отсевы в стекловидное тело, псевдогипопион и повышение ВГД более 21 мм рт. ст. К типичным клиническим признакам традиционной ретинобластомы относят лейкокорию и косоглазие; 6) опухоль характеризуется диффузной инфильтративной экспансией опухолевых клеток в сетчатку и отсутствием опухолевых интраретинальных масс по сравнению с солидным образованием сетчатки при традиционной ретинобластоме; 7) скорость роста опухоли при ДИР ниже, чем при традиционной ретинобластоме [4]. Причина особенного характера роста ДИР остается неясной. В литературе описаны несколько механизмов, включающих различные иммунные ответы на опухолевые антигены [6], мутации гетеротопических клеток-предшественников в передней камере глаза [30] или мутации опухолевых адгезивных молекул, приводящие к специфическому характеру роста [16]. ДИР может симулировать более распространенные заболевания, такие как увеит или травматические повреждения, что в свою очередь приводит к ошибочному диагнозу. В 56% исследованных случаях отмечали ошибку в первоначальном диагнозе. Клинические находки по данным ультрасонографии или МРТ не всегда помогают установить правильный диагноз. В подобных случаях необходим парацентез передней камеры глаза, несмотря на ограниченное количество случаев с визуализацией клеток в ней. У 3-х детей с ДИР были отмечены мутации в гене RB1. K.J. Schedler и соавт. [16] сообщают о семье с тремя детьми с ретинобластомой, у одного из них выявлена диффузная инфильтративная форма опухоли. Молекулярно-генетический анализ семьи показал, что у всех детей и отца без признаков опухоли определяется одна и та же онкогенная мутация в гене RB1. Подобные находки могут свидетельствовать о роли генетической предрасположенности в развитии ДИР. Наследственная ретинобластома ассоциирована с внеглазными новообразованиями, такими как опухоли шишковидной железы и первичные нейроэктодермальные опухоли. Показан кумулятивный риск развития новых злокачественных новообразований у пациентов в возрасте 50 лет после установления диагноза “ретинобластома” - у 36% пациентов с наследственной и у 5,7% - с ненаследственной формой опухоли. Частота развития других злокачественных опухолей у пациентов с наследственной формой ретинобластомы возрастает в 3 раза при использовании наружного облучения как метода лечения ретинобластомы [36]. При выявлении мутации в гене RB1 сибсы наследуют мутантный ген в 50% случаев, однако в связи с неполной пенетрантностью опухоль развивается только в 40% случаев. В случае ДИР необходимо проведение молекулярно-генетического анализа и мультидисциплинарный подход при лечении пациентов. Клинический случай Мальчик в возрасте 6 лет, с отрицательным семейным анамнезом, поступил в стационар отдела офтальмоонкологии и радиологии Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца с диаг-нозом «монокулярная форма ретинобластомы» рT3N0M0 на OD, состояние после 1 курса 2 блоков неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) в другом медицинском учреждении. Впервые ретинобластома была выявлена в возрасте 4-х лет, при этом был отмечен ее диффузно-инфильтративный характер роста. На момент осмотра пациента отмечался продолженный рост опухоли в нижнем отделе глазного дна. В стекловидном теле отмечались множественные разнокалиберные опухолевые отсевы. По данным эхографии, выявлена “плюс”-ткань с уровнем проминенции 5,7 мм, диаметр образования определить не удалось, так как опухоль распространялась как под сетчаткой, так и на поверхности отслоенной сетчатки (см. рисунок на вклейке). С учетом невозможности проведения брахитерапии из-за распространенности опухоли рекомендован курс НПХТ. Ребенку проведены 3 курса НПХТ со слабоположительным эффектом (уменьшение проминенции образования и уплотнения его структуры), рекомендован курс ИАХТ. Через 8 месяцев, несмотря на 4 курса ИАХТ, отмечена резко отрицательная динамика в виде диссеминации опухоли по всему стекловидному телу, смещения иридохрусталиковой диафрагмы кпереди, повышения ВГД и болевого синдрома. Учитывая резко выраженную отрицательную динамику на фоне проводимого лечения и наличие вторичных изменений, выполнена энуклеация пораженного глаза. Заключение Диффузная инфильтративная ретинобластома - внутриглазная опухоль, которую необходимо дифференцировать с внутриглазными воспалительными процессами у детей. Отмечено, что средний возраст пациентов на момент установления диагноза составляет 5,7 лет и преимущественное поражение мальчиков по сравнению с девочками. Наиболее распространенные симптомы включают нарушение зрения и покраснение глаза, а сочетанные патологические состояния - отсевы в стекловидное тело и псевдогипопион. Диффузная инфильтративная ретинобластома может быть наследственной, в связи с чем необходимо проведение молекулярно-генетического анализа и мультидисциплинарный подход к лечению пациентов.

Об авторах

С. В Саакян

ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

105062, Москва, РФ; 127473, Москва, РФ

Александр Юрьевич Цыганков

ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Email: alextsygankovl986@yandex.ru
ассистент кафедры глазных болезней ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, младший научный сотрудник МНИИ ГБ им. Гельмгольца 105062, Москва, РФ; 127473, Москва, РФ

Список литературы

Дополнительные файлы