THE FEATURES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GLAUCOMA DURING PREGNANCY

Full Text

Одним из важных и до конца не изученных вопросов офтальмологии является диагностика и лечение первичной и вторичной глаукомы у женщин во время беременности и в послеродовом периоде. В современном мире все больше женщин рожают детей в зрелом возрасте, когда беременность может быть связана с повышенным риском развития и прогрессирования глаукомы. В период беременности будущая мать и плод составляют единую нераздельно функционирующую систему. Поэтому так важно, чтобы при лечении будущей матери соблюдалось условие защиты еще нерожденного ребенка. Оценить точный вклад лекарственных средств в развитие врожденной патологии сложно, прежде всего, из-за невозможности проведения рандомизированных исследований и отсутствия достоверных сведений о применении лекарственных средств беременными. Предположительно, они являются причиной 1-3 % врожденных аномалий. Нарушения внутриутробного развития вследствие влияния лекарственных препаратов могут вызывать гибель эмбрионов (эмбриотоксический эффект), возникновение разнообразных аномалий развития (тератогенный эффект) и замедление развития (пренатальная дистрофия) [1]. Эпидемиология Детородный возраст у женщин распространяется от второй до пятой декады жизни. В последние годы новые прогрессивные репродуктивные технологии существенно увеличили этот период. Данные о распространенности глаукомы среди беременных женщин в настоящее время отсутствуют. Сочетание глаукомы и беременности - редкая клиническая ситуация и еще реже глаукома выявляется именно в период беременности. К проявлениям глаукомы ошибочно относят такие состояния, как офтальмогипертензия, сужение поля зрения, оптическая нейропатия неглаукомного происхождения. В литературе нет описания случаев, когда глаукома была бы индуцирована беременностью. В детородном возрасте у женщин превалирует детская и юношеская форма глаукомы [2]. Кроме того, глаукома в этом возрасте может быть вторичной, как осложнение других глазных и системных заболеваний, а также может быть связана с анатомическими особенностями строения переднего отрезка глаза. Вторичная глаукома может развиться также на фоне длительного применения стероидов при лечении воспалительных заболеваний глаз, после операции или травмы и т.д. Описан один случай острого приступа глаукомы во время беременности на фоне стресса [3]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) положительно коррелирует с возрастом и поэтому нечасто встречается в сочетании с беременностью. По данным проведенных исследований глаукома среди пациентов в возрасте до 40 лет встречается в 2-3% случаев, среди которых ПОУГ составляет около 25% [4, 5]. При этом нужно отметить, что ПОУГ у молодых женщин нередко выявляется в продвинутых стадиях, когда имеется необходимость в более активной тактике лечения, что приходится учитывать при сочетании с беременностью. Изменения ВГД во время беременности В организме беременной женщины происходит целый ряд физиологических изменений, обусловленных прежде всего изменением гормонального фона [6], что приводит в большинстве случаев к снижению уровня ВГД. Этому способствует постепенное увеличение выработки прогестерона, релаксина и гонадотропина во время беременности [7]. При этом повышение уровня релаксина приводит к улучшению оттока [6], а бета-cубъединица человеческого хорионического гонадотропина - к уменьшению секреции ВГЖ [8]. Наиболее значительное снижение офтальмотонуса происходит у женщин во втором и третьем триместре беременности [6, 9, 10-12]. При сравнении с небеременными женщинами аналогичного возраста ВГД у беременных было на 13-18% ниже, но в группе беременных с артериальной гипертензией - в меньшей степени [9]. При этом сниженный во время беременности уровень офтальмотонуса сохраняется в течение нескольких месяцев и после родов [13]. Снижение ВГД у беременных женщин объясняют снижением давления в эписклеральных венах и усилением оттока внутриглазной жидкости по сравнению с дородовыми показателями [14]. Таким образом, беременность может положительно влиять на течение глаукомы [6, 10]. Женщины с глаукомой во время беременности могут не нуждаться в местной гипотензивной терапии или уменьшении количества препаратов, если уровень офтальмотонуса при этом не повышается. Физиологическое снижение ВГД у беременных женщин может маскировать наличие глаукомы, не диагностированной до беременности. Учитывая то, что после родов ВГД возвращается к исходным значениям, женщинам с подозрением на глаукому необходимо контролировать ВГД и в послеродовом периоде. Особенности диагностики глаукомы у беременных Диагностика глаукомы у беременных не имеет отличий от других групп пациентов. При вторичной форме глаукомы важным является определение основного заболевания. Исследование поля зрения у беременных с глаукомой проводится в общепринятые интервалы наблюдения, поскольку, прогрессирование глаукомы во время беременности происходит редко [11, 12]. Особый интерес представляет возможность появления атипичных изменений полей зрения у беременных женщин без глаукомы, таких как битемпоральные или концентрические сужения [15, 16]. Эти изменения не сопровождаются жалобами и обычно проходят после родов [10]. Причиной атипичных изменений полей зрения у беременных женщин без глаукомы считают увеличение гипофиза, который оказывает давление на расположенную над ним хиазму зрительных нервов [10], однако есть и противоположное мнение. [16]. Особенности лечения глаукомы у беременных Изучение лекарственного воздействия на течение беременности и развитие плода при глаукоме является достаточно сложной задачей, поскольку отсутствует достаточное количество клинических случаев вследствие небольшого числа таких пациенток [17]. Исследования гипотензивных препаратов у беременных животных не могут являться абсолютным подтверждением безопасности их применения у человека [18]. Отсутствие побочных эффектов от использования препаратов у животных не позволяет с уверенностью оценить риск их воздействия у людей, о чем необходимо предупредить пациенток, получающих гипотензивное лечение. Глазные капли абсорбируются через носослезный канал и слизистую носа и могут оказывать системное воздействие, оценить степень которого сложно, поэтому офтальмолог и пациент в каждом случае должны индивидуально подходить к вопросу о риске и преимуществах назначения того или иного препарата [19]. При медикаментозной терапии глаукомы необходимо назначать антиглаукомные капли в максимально низких дозировках. При этом следует учитывать данные специального комитета FDA (Food and Drug Administration), который располагает информацией о возможном влиянии лекарственных препаратов на организм человека и регламентирует их применение, в том числе и при беременности (см. таблицу). Применение аналогов простагландинов у беременных Эндогенные аналоги простагландинов играют важную роль в репродуктивном цикле у человека, включая нормальные и патологические состояния, но механизмы воздействия до конца не изучены. При беременности простагландины E2 и F2а содержатся в амниотической жидкости. Равномерное соотношение концентрации этих двух типов простагландинов сдерживает сокращение матки, предотвращая угрозу выкидыша на ранних сроках и гипоксию у плода во время всего периода беременности. Повышение уровня PGF2α вызывает сокращение матки [20], а также может вызывать вазоконстрикцию в фетоплацентарной сосудистой системе [21, 22]. У здоровых женщин накануне родов простагландины накапливаются в амниотической жидкости, сохраняясь в течение 6 часов. Их концентрация увеличивается до десяти раз. Такое большое количество ПГ способствует хорошей родовой деятельности и быстрому раскрытию шейки матки в родах [23]. В связи с этим, офтальмологическое применение аналогов простагландинов у беременных с глаукомой вызывает много вопросов. Латанопрост, аналог PGF2α, имеет эмбритоксический эффект у животных при использовании в дозировке в 15-80 раз превышающую лечебную [Product Information. Xalatan. Pharmacia & Upjohn, 1999. Kalamazoo, MI], у мышей вызывает пороки развития [24], однако не оказывает тератогенного эффекта у кроликов и хомяков [25, 26]. Использование капель латанопроста у 10 женщин с глаукомой в период беременности не выявило отрицательного воздействия на беременность и плод, у одной женщины был отмечен спонтанный выкидыш [27]. Поскольку биологически активная форма латанопроста быстро выводится из плазмы человеческого организма, возможно этот препарат оказывает минимальные побочные эффекты [Product Information. Xalatan. Pharmacia & Upjohn, 1999. Kalamazoo, MI]. Однако в настоящее время простагландины Е2 и F2a применяются в акушерско-гинекологической практике с целью прерывания беременности в поздние сроки. В связи с этим, рекомендуется избегать их назначения во время беременности. Применение бета-блокаторов у беременных Общеизвестные побочные эффекты бета- блокаторов на сердце и легкие не исключены и во время беременности и грудного вскармливания [28, 29]. Конечно, проявление побочных эффектов зависит от дозы препарата. Наличие бета-адренорецепторов в плаценте человека установлено уже на ранних сроках беременности [30, 31]. Известно также, что некоторые бета-блокаторы проникают у человека через плаценту [32]. У животных введение тимолола замедляет тахикардию плода при гипоксии [33]. Поскольку системное применение атенолола в первом триместре беременности может приводить к задержке роста плода у человека [34], существует вероятность подобного воздействия и при использовании других препаратов этой группы [28]. Однако у человека воздействие глазных форм бета-блокаторов на беременность и плод не изучено, несмотря на широкое распространение этих препаратов. Есть сообщения, что бета-блокаторы относительно безопасны во время беременности [12, 35, 36], но должны быть отменены во время грудного вскармливания [10, 37]. Общее применение бета-блокаторов опасно для беременных и новорожденных в близкие к родам сроки [38, 39], так как возможно развитие брадикардии и апноэ у новорожденных в течение 24-48 часов после родов. Глазные формы тимолола и бетоксалола выделяются в грудное молоко [37], и также могут приводить к серьезным побочным эффектам вплоть до летального исхода у младенцев вследствие апноэ [40, 41]. Несмотря на указанные данные, FDA рекомендует тимолол как препарат, совместимый с грудным вскармливанием [42]. Применение парасимпатомиметиков у беременных Парасимпатомиметики в виде глазных капель не оказывают тератогенного воздействия на человеческий плод, но при этом их широкое применение во время беременности не рекомендуется. Особую осторожность следует соблюдать при применении парасимпатомиметиков у беременных женщин с миастенией в анамнезе, поскольку у них могут развиться мышечная слабость и симптомы менингита [43]. Известно, что плацента обладает холинергической активностью [44]. С функциональной активностью холинергических рецепторов может быть связано высвобождение простагландинов, регулирующих кровоток плаценты [45]. Точные механизмы воздействия холинергических рецепторов на функции плаценты и гормональный фон неизвестны. Исследования на животных показали, что карбохол и пилокарпин вызывают нарушение развития у эмбриона, но у человека тератогенного эффекта не выявлено [46]. В отдельных клинических случаях показана безопасность применения пилокарпина во время беременности и в период лактации [46, 47], но воздействие на плаценту и плод остаются неизученными. Применение симпатомиметиков у беременных Применение симпатомиметиков в период беременности допускается. Однако опубликованные экспериментальные данные немногочисленны. Применение эпинефрина в первом триместре не выявило отрицательных эффектов у животных [48], но так как эпинефрин выделяется также эндогенно, сложно выявить и разделить воздействие лекарственного и эндогенного эпинефрина. Известно, что эпинефрин во время беременности может снижать перфузию матки. Так, в эксперименте на животных под воздействием эпинефрина кровоток матки снижался на 34% [49]. У дипивефрина подобных отрицательных эффектов в эксперименте на животных не выявлено, но безопасность его применения у человека не изучена. Применять эпинефрин и дипивефрин при грудном вскармливании нужно с осторожностью, поскольку нет данных об их проникновении в грудное молоко. Эксперименты с альфа2-адреномиметиком бримонидином на животных не показали вредных воздействий, однако известно, что он проходит через плаценту и в грудное молоко [Product Information. Alphagan. Allergan 1999 Irvine CA.]. Альфа-адренергические рецепторы в плаценте не были обнаружены [50], но роль системных адреномиметиков в регуляции секреции «молочного» гормона пролактина гипофизом очевидна [51]. Однако воздействие капельной формы бримонидина на уровень пролактина у животных и человека остается неизвестным. Учитывая отсутствие данных воздействия альфа2-адренорецепоров на человека, рекомендовано с осторожностью применять эти препараты у беременных. Применение ингибиторов карбоангидразы (ИКА) у беременных Пероральные формы ИКА противопоказаны в период беременности и грудного вскармливания. Ацетозоламид и метазоламид имеют подтвержденный тератогенный эффект у животных [52, 53]. Но при этом ретроспективный анализ данных не показал повышенного риска для плода у человека [54]. Использование ацетозоламида в первом триместре беременности также не вызывало побочных эффектов у животных [54, 55]. Однако описаны случаи неонатальной дегидратации, метаболических нарушений, внутричерепной гипертензии у плода при применении ацетозоламида во время беременности и грудного вскармливания, поскольку препарат выделяется в грудном молоке [56, 57]. Но при этом FDA относит ацетозоламид к лекарствам, совместимым с грудным вскармливанием [42]. Глазные формы ИКА изучены еще меньше. Бринзоламид в эксперименте на крысах выделяется в молоке, однако у людей данные отсутствуют [Product Information. Azopt. Alcon Laboratories, 1999. Fort Worth, TX.]. В эксперименте при применении дорзоламида в более высоких дозах, чем лечебные, выявлены пороки развития [Product Information. Trusopt. Merck, 1999. West Point, PA.]. Учитывая тот факт, что не всегда экспериментальные данные на животных применимы к людям, а также отсутствие данных об отрицательном воздействии ИКА у женщин во время беременности и грудного вскармливания, можно с осторожностью рекомендовать препараты этой группы во втором и третьем триместре беременности с отменой после родов или с рекомендацией перейти на искусственное вскармливание. Применение гиперосмотических средств у беременных Гиперосмотические препараты (маннитол, глицерин) при лечении глаукомы используются нечасто, по этой же причине данных о побочных эффектах применения у беременных женщин этих препаратов нет. В эксперименте на животных при введении гиперосмотиков в амниотическую мембрану, происходит выкидыш [58]. У крыс при внутривенном введении зафиксированы геморрагии у плода, но пороки развития не выявлены [59]. Данных за побочные проявления при пероральном применении глицерола у человека отсутствуют, однако известно, что он в небольшом количестве проходит через плаценту [60]. В связи с этим, гиперосмотические препараты относительно противопоказаны при беременности. Лазерное и хирургическое лечение глаукомы у беременных Ввиду потенциального риска применения гипотензивных лекарственных средств у беременных, может возникнуть необходимость выбора немедикаментозных методов лечения. Лазерное лечение (лазерная трабекулопластика, иридотомия) по показаниям может быть хорошей альтернативой медикаментозному лечению. Лазерная трабекулопластика у беременных проводится только при ПОУГ. Хирургическое лечение глаукомы рекомендуется проводить заблаговременно до планирования беременности, особенно в тех случаях, когда имеется далекозашедшая стадия болезни, и есть угроза потери зрительных функций [61, 62]. Хирургическое лечение во время беременности проводится в крайнем случае, учитывая высокий риск для матери и ребенка. Это касается и применения анестезиологического пособия, и применения антиметаболитов, и послеоперационных осложнений, требующих дополнительного лечения. Применение антиметаболитов во время беременности недопустимо, ввиду возможности тератогенного воздействия на плод [2]. Заключение Беременность в возрасте после 35 лет становится все более распространенной в нашем обществе. Чем старше женщина, тем выше вероятность сочетания глаукомы и беременности. Вопросы тератогенности и токсичности лекарственных средств плохо изучены у человека и представляют определенный риск при их назначении во время беременности. Так как глаукома - хроническая болезнь, требующая постоянного консервативного лечения, беременность нужно заранее обсуждать с офтальмологом. В жизни женщины с хроническими заболеваниями продолжают лечение до момента диагностирования беременности, соответственно лекарственное воздействие происходит в период зачатия и важного периода органогенеза. Критическими с точки зрения потенциальной опасности воздействия лекарственного средства на эмбрион являются периоды: предшествующий зачатию (в этот период наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатия лекарственных средств, способных к кумуляции), с момента зачатия до 11-го дня (в этот период эмбрион отвечает на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений, с 11-го дня до 3-й недели (после 11-го дня начинается органогенез, поэтому данный период максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий), с 4-й по 9-ю неделю (в этот период лекарственные средства могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов), с 9-й недели до родов (в этот период возможно нарушение метаболических процессов и постнатальных функций). Поэтому женщина должна быть предупреждена о токсическом и тератогенном воздействии лекарств в случае беременности и о необходимости планирования беременности и своевременного обсуждения ее ведения с врачом. Те препараты, токсическое и тератогенное действие которых известно, должны быть отменены. Если глаукома в начальных стадиях, то отмена препаратов на 9 месяцев, возможно, не окажет повреждающего действия на зрительные функции. Если отмена препаратов невозможна, необходимо выбрать наиболее безопасное средство и низкие дозировки. Для минимизации системного воздействия глазных капель необходимо обучить беременную осторожно нажимать пальцем на область внутреннего угла глаза после закапывания [63, 64]. Во время кормления грудью такие препараты как бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы (ИКА) должны быть отменены. Лазерное лечение может проводиться по показаниям с целью отмены гипотензивной терапии или уменьшения числа препаратов и количества закапываний. При угрозе прогрессирования глаукомной нейропатии желательно проводить хирургическое лечение до наступления беременности. Однако, нужно учитывать, что не всегда хирургическое лечение позволяет добиться необходимого результата у пациентов молодого возраста. К сожалению, накопление опыта лечения беременных женщин с глаукомой будет происходить медленнее, чем хотелось бы офтальмологам. Консервативное лечение глаукомы во время беременности до сих пор остается нерешенной проблемой из-за опасений токсического воздействия, тератогенности и побочных эффектов препаратов на плод, а также на течение самой беременности. Долевое участие авторов: Киселева О.А. - 25%; Якубова Л.В. - 25%; Косакян С.М. - 25%; Василенкова Л.В. - 25%.

About the authors

O. A Kiseleva

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases Russian Ministry of Health

105062, Moscow, Russian Federation

Liya V. Yakubova

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases Russian Ministry of Health

Email: yakoubova@yandex.ru
senior research scientist for the Department of Glaucoma The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases, Russian Ministry of Health, Moscow, 105062, Russian Federation 105062, Moscow, Russian Federation

S. M Kosakyan

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases Russian Ministry of Health

105062, Moscow, Russian Federation

L. V Vasilenkova

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases Russian Ministry of Health

105062, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files