Успехи физиологических наук

Посттравматическое стрессовое расстройство – психическое расстройство, тесно связанное с дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, для развития которого необходимо перенесение психотравмирующего события, выходящего за рамки повседневного опыта человека и вызывающего негативные эмоции и воспоминания, которые сохраняются достаточно продолжительное время. На вероятность развития посттравматического стрессового расстройства влияют как факторы внешней среды, так и генетические и эпигенетические особенности организма. Эпигенетические модификации в данном случае выступают в качестве динамичных биомаркеров (“нанометок») воздействия окружающей среды на геном (эпигеном), которые могут при определенных условиях исчезать либо сохраняться не только у особи, непосредственно подвергшейся психогенной травме, но и передаваться в ряду поколений. В обзоре рассматривается вопрос о возможных механизмах межгенерационного и трансгенерационного наследования биологических эффектов посттравматических и связанных со стрессом расстройств.

Регуляторные эффекты лютеинизирующего гормона (ЛГ) и хорионического гонадотропина (ХГ) реализуются посредством активации сопряженного с G-белками рецептора ЛГ/ХГ (ЛГ/ХГ-Р). Результатом этого является активация различных типов G-белков, что приводит к стимуляции (G_s) или ингибированию (G_i) цАМФ-зависимого пути и стимуляции кальциевого сигналинга (G_q/11, G_i), и рекрутирование β-аррестинов, которые предотвращают G-белковый сигналинг путем интернализации и даун-регуляции рецептора, но также могут активировать каскад митогенактивируемых протеинкиназ. Несмотря на определенное сходство эффектов ЛГ и ХГ, между ними имеются различия как в эффективности, так и в паттерне регуляции ЛГ/ХГ-Р. Это является следствием различий в аффинности ЛГ и ХГ к ортостерическому сайту рецептора, а также различий на уровне аллостерической регуляции рецептора, что обусловлено присутствием в β-субъединице ХГ С-концевого расширения, включающего сайты для O-гликозилирования, и вариабельностью N-гликозилирования α- и β-субъединиц гонадотропинов. При этом различаются число N-гликанов, степень их разветвленности и заряд, что ведет к различной эффективности активации внутриклеточных каскадов, влияя на физиологический ответ репродуктивной системы на гонадотропины. Большое значение имеет образование гомоди(олиго)мерных комплексов ЛГ/ХГ-Р и его гетерокомплексов с рецептором фолликулостимулирующего гормона, где протомеры аллостерически влияют на эффективность активации ЛГ/ХГ-Р и предвзятость сигнальной трансдукции. С учетом большого числа аллостерических сайтов в ЛГ/ХГ-Р ведется разработка низкомолекулярных аллостерических его регуляторов, в том числе агонистов на основе тиено[2,3-d]-пиримидина и пептидов, производных цитоплазматических петель ЛГ/ХГ-Р. Эти регуляторы могут стать прототипами препаратов для коррекции функций репродуктивной системы. Анализу данных о сходстве и различиях в сигнальных и физиологических эффектах гонадотропинов с ЛГ-активностью, о роли в этом аллостерических механизмов и перспективах создания аллостерических регуляторов ЛГ/ХГ-Р посвящен настоящий обзор.

Вкусовые мембранные рецепторы семейства T1R взаимодействуют со сладкими веществами – углеводами, искусственными сахарозаменителями и некоторыми аминокислотами. Важным результатом исследований в XXI в. стало обнаружение экспрессии этих рецепторов за пределами ротовой полости в основном в клетках, активно вовлеченных в метаболические процессы: энтероэндокринных клетках кишечника, панкреатических β-клетках, жировой и костной ткани и т. д. В представленном обзоре объединяются и анализируются современные данные о роли экстраоральных рецепторов семейства T1R в регуляции метаболизма, роста и дифференцировки клеток, что достигается через модуляцию секреции гормонов (инсулина, GLP-1, GIP), активности мембранных транспортеров, а также факторов клеточного роста и пролиферации. Описаны опосредованные T1R клеточные реакции на нутриенты, механизмы трансдукции сигнала, влияние на уровень инозитолтрифосфата, цАМФ и внутриклеточный Ca²⁺, стимулирующее действие на транспортеры глюкозы SGLT1 и GLUT2, влияние на mTOR и секрецию гормонов. Также рассматривается взаимодействие механизмов мембранной рецепции и метаболической детекции глюкозы по соотношению АТФ/АДФ в цитоплазме клетки. Приведены данные об эволюционной адаптации метаболических процессов, вероятно, связанной с рационом, проявляющейся в полиморфизме генов, кодирующих белки T1R. Сделано предположение, что экстраоральные вкусовые рецепторы сладких веществ и аминокислот могут быть мишенью для терапевтических воздействий при ожирении, гипергликемии, инсулинорезистентности и гепатостеатозе.