Postnatal risk factors of type 1 retinopathy of prematurity in children with a gestational age less than 27 weeks

Full Text

В настоящее время считается доказанной обратно пропорциональная зависимость между гестационным возрастом (ГВ) ребенка и риском развития тяжелых стадий ретинопатии недоношенных (РН), причем эта связь намного сильнее, чем с массой тела (МТ) при рождении [1–8]. Так, при анализе международного исследования CRYO-ROP авторы обнаружили снижение риска достижения порога РН с увеличением ГВ: начиная с 22-й недели каждая дополнительная неделя внутриутробного развития уменьшает вероятность достижения стадии III, плюс-болезнь на 19% [9, 10]. Современные исследователи проблемы РН также согласны, что ГВ является достоверно значимым, но не единственным предиктором формирования тип 1 РН даже у глубоко недоношенных младенцев [1, 4–6, 11–13].

Ранее проводимыми исследованиями показано, что РН относится к «особым болезням недоношенных детей», объединенных едиными механизмами нарушений (тканевой незрелости, незавершенности васкуляризации и др.) в разных органах и системах, часто сочетающихся у одного и того же ребенка, поэтому их нельзя рассматривать как отдельные нозологические единицы [4-6]. В связи с этим считаем актуальными результаты собственного многолетнего комплексного анализа постнатальных факторов риска развития тяжелых форм течения РН у детей, рожденных ранее 27 недель гестации.

Цель. Определение прогностически значимых постнатальных факторов риска развития тип 1 РН у детей, рожденных до 27 недель гестации.

Материал и методы

Настоящее ретроспективное исследование проводилось в условиях крупнейшего в РФ неонатального центра (на 188 коек, в том числе 68 коек — реанимационные) при СПб ДГБ №1 (в 2019 г. переименована в «Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий») за период 2009–2014 гг. Под наблюдением находились 239 пациентов с ГВ 22–26 недель (в среднем 24,9 ± 1,0 недель) и МТ при рождении 490–1200 г (в среднем 776,9 ± 140,1 г), у которых в последующем развилась РН. В зависимости от стадии активной РН дети были разделены на 4 группы: группа 1 – 83 ребенка с РН I стадии, группа 2 – 70 детей с РН II стадии, в группу 3 включены 57 новорожденных с РН III стадии, плюс-болезнь (пороговой) и группу 4 составили 29 пациентов с ЗАРН (задняя агрессивная ретинопатия недоношенных). Таким образом, 86 (36%) детей, составляющих группы 3 и 4, имели неблагоприятное течение — тип 1 РН.

Критериями включения в исследования были недоношенные дети с ГВ ≤26 недель, дожившие до первичного скрининга РН. Критериями исключения стали новорожденные с теми же сроками гестации, но находившиеся ранее на выхаживании в других стационарах, имеющие сопутствующую патологию со стороны органа зрения (врожденные пороки развития, инфекционное поражение заднего отдела глазного яблока).

Скрининг и мониторинг РН осуществляли в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями «Диагностика, мониторинг и лечение активной фазы ретинопатии недоношенных» [14]. Максимальный мидриаз достигался однократной инстилляцией в оба глаза пациента лекарственного препарата «Феникамид» (комбинация тропикамида 0,8% и фенилэфрина 5%) за 30 минут до начала процедуры.

Статистическая обработка материала проведена с использованием пакета программ «SOFA Statistics», «StatSoft Statistica 10.0» и «Microsoft Excel 2016». Показатель статистической значимости был зафиксирован на уровне 0,05. Проверка различий между группами сравнения проводилась по количественным критериям на основе критериев Краскелла–Уоллиса.

Результаты

Анализ, проведенный на узкой выборке детей (ГВ < 27 недель) с высокой вероятностью развития РН (100%) и соблюдением равных медицинских условий выхаживания и адаптации, позволил наиболее четко идентифицировать постнатальные факторы риска, которые независимо друг от друга способствовали развитию РН тип 1.

Статистически значимая разница между группами с различными стадиями РН по показателю «ГВ и МТ при рождении», проверка различий между которыми проводилась по количественным критериям на основе критериев Краскелла–Уоллиса, представлена в табл.1.

 

Таблица 1/ Table 1

Средние значения ГВ и МТ при рождении у исследуемых детей в зависимости от стадии РН

Average values of GA and brith weight in the studied children depending on the stage of ROP

Показатель/ Index	Группа 1/ Group 1, n = 83	Группа 2/ Group 2, n = 70	Группа 3/ Group 3, n = 57	Группа 4/ Group 4, n = 29	р
Средний ГВ, недели/Average GA, weeks	25,2 ± 0,9*	24,9 ± 1,1	24,5 ± 1,1*	24,7 ± 1,0	р = 0,0001
Средняя МТ при рождении, г/ Average BW, g	824,8 ± 141,7*	764,7 ± 138,6	743,1 ± 135,6	735,9 ± 115,5*	р = 0,0006

Примечание: * — различия между 1 и 3 группами сравнения по Краскелла-Уоллису, р < 0,05.

Note: * — differences between Cruskell-Wallis comparison groups 1 and 3, р < 0,05.

ГВ — гестационный возраст; МТ – масса тела.

GA — gestational age; BW – birth weight.

 

Показано (табл.1), что развитие тяжелых стадий РН коррелировало с уменьшением среднего ГВ (р = 0,0002). Так, дети, у которых в дальнейшем развилась РН I стадия, в среднем рождались на 25,2 ± 0,9 недели гестации, а пациенты с классическим течением пороговой РН — на 0,7 недель раньше (24,5 ± 1,1) (р = 0,001). Статистически значимые различия отмечены и у новорожденных с различными типами РН. Например, у детей с РН тип 1 средний ГВ составил 24,6 ± 1 недель, а с РН Тип 2 — 25,1 ± 1 недель (р < 0,0001).

МТ при рождении также снижалась по мере прогрессирования патологического процесса (р = 0,0006). Например, у пациентов из группы 1 МТ при рождении составила 824,8 ± 141,7 г, а у новорожденных из группы 4 — 735,9 ± 115,5 г (р < 0,05). Таким образом, выявлена статистически значимая разница между группами наблюдения в зависимости от МТ при рождении, а именно, у детей с пороговыми стадиями РН средняя МТ при рождении была на 56,6 ± 14,5 г ниже, чем с начальными стадиями РН (740,7 ± 128,5 и 797,3 ± 143 г, соответственно), р < 0,0001. В 58,1% случаев МТ при рождении у младенцев с РН тип 1 не превышал 750 г. Причем новорожденные с ЗАРН имели МТ при рождении менее 750 г в 58,6% случаев.

Таким образом, представленные результаты исследования согласуются с общеизвестными данными отечественных и зарубежных коллег относительно высокой корреляции между степенью зрелости недоношенного ребенка и развитием неблагоприятного течения РН, требующего незамедлительного хирургического лазерного вмешательства для сохранения зрительных функций [2, 4–6, 8, 12, 13].

На следующем этапе настоящего исследования были изучены 15 факторов риска, связанных с соматической отягощенностью пациентов с ГВ менее 27 недель в постнатальном периоде, и определены достоверно значимые из них в развитии тип 1 РН, к которым относятся: длительность пребывания на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (более 45 суток); многократные гемотрансфузии (ГТФ) (более 6), ранние сроки хирургического лечения открытого артериального протока (ОАП) (табл. 2).

 

Таблица 2/ Table 2

Постнатальные факторы риска развития активной РН у исследуемых детей в зависимости от стадии заболевания

Postnatal risk factors for the development of active ROP in the studied children, depending on the stage of the disease

Показатель/ Index	Тип 2/ Type 2, n = 153		Тип 1/ Type 1, n = 86		p
	I стадия/ Stage I, n = 83	II стадия/ Stage II, n = 70	III стадия/ Stage III, n = 57	ЗАРН/ AP ROP, n = 29
ГВ, недели/ GA, weeks	25,2 ± 0,9**	24,9 ± 1,1	24,5 ± 1,1**	24,7 ± 1,0	0,0001
МТ при рождении, г/ BW at birth, g	824,8 ± 141,7**	764,7 ± 138,6	743,1 ± 135,6**	735,9 ± 115,5**	0,0006
Частота ОАП, абс/%/ Frequency of PDA, abs/%	69/83,1	59/84,3*	26/45,6*	19/65,5	< 0,0001
	128/83,7		45/52,3*		< 0,0001
Возраст на момент операции ОАП, дни/ Age at the time of surgery PDA, days	9,4 ± 7,6**	7,2 ± 6,6	3,7 ± 5,2**	6,5 ± 5,8	< 0,0001
	8,3 ± 7,2		4,6 ± 5,6***		0,0002
Хирургическое лечение ОАП/ Surgical treatment of PDA, abs/%	63/75,9*	48/68,5	22/38,6*	18/62,1	0,0002
	111/72,5*		40/46,5*		0,0001
Частота ГТФ/ Blood transfusion freguency	4,6 ± 4,1*	6,2 ± 4,2	6,8 ± 3,7*	6,2 ± 3,2	0,0010
	5,3 ± 4,2		6,6 ± 3,5		< 0,005
Длительность ИВЛ, дни/ Duration of mechanical ventilation, days	24,3 ± 25,4***	37,5 ± 37,3	45,3 ± 45,3***	28,2 ± 23,9	0,0187
Длительность кислородотерапии, дни/ Duration of oxygen therapy, days	8,8 ± 6,1	16,2 ± 9,4***	10,3 ± 10,8	8,7 ± 8,0***	< 0,05

Примечание: * — различия между группами по критерию ²; ** — Краскелла-Уоллиса; *** — Манна-Уитни.

Note: * — differences between groups by criterion ²; ** — Cruskell-Wallis; *** — Manna-Whitney.

ГВ — гестационный возраст; МТ — масса тела; ОАП — открытый артериальный проток; ГТФ — гемотрасфузия; ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких.

GA — gestational age; BW — birth weight; PDA — patent ductus arteriosus.

 

Полученные данные свидетельствуют о том, что средняя продолжительность нахождения детей на ИВЛ имела статистически значимые различия (р < 0,05) в группах 1 и 3. Так, короткие сроки пребывания на ИВЛ были у новорожденных с РН I стадии, а длительные — среди пациентов с РН III стадии, плюс-болезнь (24,3 ± 25,4 и 45,3 ± 45,3, соответственно), р < 0,05. В целом, потребность в длительной кислородотерапии (в среднем 95,6 ± 51 дня) была обусловлена незрелостью легочной ткани и привела к развитию бронхолегочной дисплазии (БЛД) у 204 обследуемых пациентов (85,3%).

У исследуемой нами популяции детей с активной РН в результате снижения продукции эритроцитов в течение первого месяца жизни в 95,4% случаев (228 пациентов) развилась ранняя анемия недоношенных. У пациентов с пороговыми стадиями РН ранняя анемия недоношенных наблюдалась в 100% случаев, а при начальных стадиях РН — в 92,8%, причем минимальное количество случаев зарегистрировано у детей с РН I стадии – 88,1%. При этом 7,2% детей не имели каких-либо клинических и лабораторных признаков анемии, но это были достаточно «зрелые» дети со средним ГВ 26,0 ± 0 недель, имеющие только РН I стадии. Для компенсации тяжелой анемии пациентам проводилось переливание крови. Установлено, что количество гемотрансфузий (ГТФ) в группах сравнения статистически значимо различалось: реже процедура ГТФ требовалось детям из группы 1 — в среднем 4,6 ± 4,1, и в 1,5 раза чаще (в среднем 6,8 ± 3,7) — новорожденным из группы 3 (р < 0,005).

Гемодинамически значимый открытый артериальный проток (ОАП) был выявлен у 2/3 пациентов с ГВ менее 27 недель. Мы не установили статистически достоверной зависимости между степенью зрелости ребенка и наличием ОАП (> 0,05). Однако данная патология сердца значительно чаще диагностировалась у детей с тип 2 РН (128-83,7%) по сравнению с пациентами с тип 1 (45-52,3%) (р < 0,0001), поэтому можно предположить, что наличие ОАП влияет на частоту развития активной РН (72,4%), но не способствует формированию тяжелых стадий РН. Так, низкое число операций по закрытию ОАП было сделано именно у пациентов с пороговой стадией (группа 3) (38,6%), но осуществлялись они в более раннем возрасте, чем в других группах (р < 0,0001). Более длительно сохраняющийся ОАП у глубоко недоношенных детей со сроком гестации менее 27 недель (в среднем на 8,3 день) приводил к развитию начальных стадий РН (р = 0,0002). В выборке были дети, которым ОАП оперировали через 20 и более дней после рождения, но частота тяжелых форм РН у данных пациентов составила всего 12,5% (1 ребенок с классическим течением пороговой РН). Эти данные подтверждают современный взгляд зарубежных авторов относительно негативного влияния раннего возраста ребенка на момент хирургического закрытия ОАП на частоту прогрессирующего течения РН [15, 16]. Дети с неблагоприятным течением РН были прооперированы по поводу ОАП в раннем неонатальном периоде (первые 6 дней жизни), средний возраст был 4,6 ± 5,6 дней (табл. 2). Пациентам с самопроизвольным регрессом РН кардиохирургическое вмешательство проводилось позже — в среднем на 8,3 ± 7,2 день жизни (р = 0,0002). В настоящее время в соответствии с профильными клиническими рекомендациями закрытие ОАП проводится отсрочено, в среднем на 10,8 ± 6,8 сутки жизни пациента [17].

Таким образом, значимыми эндогенными факторами риска развития тяжелых форм активной РН являются: ранний гестационный возраст (р < 0,0001), низкая МТ при рождении (р = 0,0019), ранние сроки оперативного лечения ОАП (р = 0,0002), частота ГТФ (р = 0,0018), продолжительная ИВЛ (р = 0,0187).

По данным шведского национального междисциплинарного исследования «EXPRESS Group 2009», только 45% недоношенных младенцев с ГВ менее 27 недель, перенесших РН ≥2 стадии, выписываются из больницы без серьезных неонатальных заболеваний [1], что подтверждает проведенный нами анализ.

Заключение

Прогностически значимыми постнатальными факторами риска развития тяжёлых форм активной РН у глубоко недоношенных детей, кроме объективно существующих – срока гестации и МТ при рождении, являются сопутствующие заболевания в постнатальном периоде, обуславливающие длительное пребывание на ИВЛ (более 45 суток); многократные ГТФ (более 6), ранние сроки хирургического лечения ОАП. Учет и коррекция этих факторов позволит своевременно прогнозировать и минимизировать вероятность развития неблагоприятного течения РН тип 1 в каждом конкретном случаи. Таким образом, предотвращение развития тяжелых форм РН можно ожидать в результате совершенствования организации и качества оказания неонатальной помощи, в том числе и условий выхаживания детей с ГВ менее 27 недель.

Дополнительная информация

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Elvira I. Saidasheva

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Children’s city multidisciplinary clinical specialized center for high medical technologies

Author for correspondence.
Email: esaidasheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4012-7324

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 191015, Saint Petersburg; 198205, Saint Petersburg

Svetlana V. Buyanovskaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Children’s city multidisciplinary clinical specialized center for high medical technologies

Email: esaidasheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7503-2611

MD

 

Russian Federation, 191015, Saint Petersburg; 198205, Saint Petersburg

Fedor V. Kovshov

Children’s city multidisciplinary clinical specialized center for high medical technologies

Email: esaidasheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6039-1398

MD

Russian Federation, 198205, Saint Petersburg

References

Supplementary files