Преэклампсия как фактор риска развития ретинопатии недоношенных

Полный текст

Преэклампсия — осложнение, возникающее во второй половине беременности (после 20 недель), диагностируемое при появлении впервые артериальной гипертензии (АД ≥140/90 мм рт. ст.), протеинурии (≥0,3 г/л в суточной моче), отёков (не всегда), полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности, в основе которых лежит дисфункция сосудистого эндотелия [1, 2]. На сегодняшний день нет полного понимания, какой это процесс: воспалительный, инфекционный, иммунный или гемодинамический. Причины возникновения преэклампсии остаются неизвестными; патогенез изучен недостаточно; выраженность клинико-лабораторных признаков не отражает истинной тяжести патологии. Лечение преэклампсии оказывается неэффективным. Единственным методом лечения больных с тяжёлой преэклампсией является родоразрешение (прерывание опасной беременности) по жизненным показаниям у матери независимо от срока беременности. Профилактика преэклампсии отсутствует [3].

Преэклампсия в тяжёлом состоянии может привести к преждевременным родам, значительной недоношенности, которая, в свою очередь, влияет на неонатальные исходы. Преэклампсия повышает материнскую и фетальную заболеваемость, а также является ведущей причиной преждевременных родов детей с очень низкой массой тела при рождении [4, 5].

Поскольку в организме матери при преэклампсии происходят значительные изменения, возникает вопрос: имеется ли связь между преэклампсией и ретинопатией недоношенных. Проведённые крупномасштабные исследования, анализирующие связь между преэклампсией и РН, дали противоречивые результаты. X.D. Yu et al. обнаружили связь между преэклампсией и значительно сниженным риском РН у недоношенных детей [6]. Однако они не учитывали малый гестационный возраст при рождении, который чаще встречался в группе материнской преэклампсии и был значительно чаще связан с РН [7]. B. Araz-Ersan et al. показали, что материнская преэклампсия была связана с низкой частотой развития РН по сравнению с другими факторами риска развития РН, такими как респираторный дистресс-синдром, сепсис, апноэ и фототерапия [8]. J.W. Lee et al. наблюдали, что материнская преэклампсия не была связана с развитием РН у новорождённых с чрезвычайно низким гестационным возрастом [9]. Однако эти же авторы отметили, что дети с экстремально низкой массой тела, рождённые от матерей с преэклампсией, в сочетании с неонатальной гипероксемией и бактериальной инфекцией, имеют повышенный риск развития тяжелой РН [9]. Разные результаты проведённых исследований могут быть связаны с относительно небольшим объёмом выборки, отсутствием контроля над факторами риска, широким разбросом показателей исходного состояния, а также отсутствием чёткого определения гестационных гипертензивных расстройств. H.-C. Huang et al. подтвердили связь между материнской преэклампсией и РН в большой популяционной когорте детей с очень низкой массой тела при рождении (8 652 ребёнка) [10].

Основная дискуссия о взаимосвязи преэклампсии и РН ведётся по вопросам уровня материнских ангиогенных факторов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelium growth factor — VEGF) является мощным ангиогенным фактором, необходимым для нормального роста кровеносных сосудов, а его дисбаланс связан с нежелательной неоваскуляризацией сетчатки [11]. Гипероксия, испытываемая новорождённым после преждевременных родов, способствует снижению экспрессии VEGF и вызывает состояние, близкое к апоптозу эндотелиальных клеток. По мере того, как сетчатка созревает и становится гипоксичной из-за прерывания роста сосудов, уровень VEGF прогрессивно увеличивается, вызывая патологическую неоваскуляризацию сетчатки. Ингибирование VEGF на этой фазе не всегда может предотвратить патологическую неоваскуляризацию сетчатки, это доказывает, что РН является многофакторным заболеванием [11–13].

В проспективных исследованиях отмечено, что изменённые концентрации ангиогенных факторов являются чувствительными предикторами преэклампсии [14–17]. Поскольку для нормального развития плода необходима полноценная внутриутробная среда, маточно-плацентарная недостаточность при таких состояниях, как преэклампсия, может привести к изменению формирования сосудистой системы плода, а также к краткосрочным и долгосрочным осложнениям [18].

Высказано предположение, что нарушение регуляции проангиогенных факторов при преэклампсии наряду с оксидативным стрессом у матери и ишемией плаценты вызывает гипоксию сетчатки и повышение уровня VEGF у детей, рождённых от матерей с гестационными гипертоническими расстройствами [19, 20].

Учёными рассматриваются и другие возможные механизмы влияния материнской преэклампсии на развитие и тяжесть РН у недоношенных детей. Н. Ozkan et al. предположили, что повышенный окислительный стресс наряду с повышением уровня провоспалительных цитокинов у младенцев, рождённых от матерей с преэклампсией, может нарушать нормальную васкуляризацию в уязвимых участках сетчатки [21].

Обсуждается роль растворимой fins-подобной тирозинкиназы-1 (sFit-1) в развитии преэклампсии как ингибитора VEGF. Имеется мнение, что уровень sFlt-1 был заметно повышен у матерей с преэклампсией [22, 23]. X.D. Yu, et al. предложили несколько механизмов, при которых дети, рождённые от матерей с преэклампсией, могут подвергаться воздействию антиангиогенных факторов более высокого уровня (sFlt, sEng) [6]. Во-первых, плацента и сетчатка плода могут продуцировать больше антиангиогенных факторов в ответ на гипоксию, а гипоксия играет важную роль в патогенезе как преэклампсии, так и РН. Во-вторых, антиангиогенные факторы могут проникать через плаценту и попадать в кровоток плода, что было доказано рядом клинических исследований [24, 25]. В-третьих, плод может подвергаться воздействию антиангиогенных факторов через амниотическую жидкость, которая является богатым источником антиангиогенных факторов (sFlt и sEng) [26]. Предполагалось, что антиангиогенные факторы амниотической жидкости при преэклампсии могут проникать в сетчатку через эпителий роговицы [6, 27]. Как эта антиангиогенная внутриутробная среда при преэклампсии влияет на развитие сосудистой сети сетчатки и приводит к РН, до конца не изучено.

Следует учитывать, что ангиогенные факторы, такие как VEGF, участвуют в патогенезе РН, а развитие преэклампсии сопряжено с более низким уровнем VEGF. Исходя из этого положения, можно предположить, что недоношенные дети менее 31 недели беременности и\или с массой тела при рождении весом менее 1500 г, рождённые матерями с преэклампсией, будут находиться в группе риска по сравнению с детьми, рождёнными от матерей с нормальным артериальным давлением. Однако исследование B. Alshaikh et al. не подтвердило, что преэклампсия была значимым фактором риска развития РН [29]. Авторы показали, что дети с ограничением внутриутробного роста как у преэкламптических, так и нормотензивных матерей были одинаково подвержены высокому риску РН. Ретинопатия новорождённых зафиксирована в 27% случаев (из 97 детей) в группе преэклампсии и в 27% случаев (из 185 детей) в нормотензивной группе [29].

В ряде исследований показано, что преэклампсия является защитным фактором по отношению к РН [6, 30, 31]. Внутриутробный стресс, связанный с преэклампсией, может привести к ускоренному развитию кровеносных сосудов сетчатки, уменьшая вероятность РН и снижая риск развития любой стадии РН на 60%, а также тяжёлой ретинопатии недоношенных на 80% [30]. X.D. Yu et al. провели сравнительное исследование и пришли к выводу, что именно преэклампсия, а не гестационная гипертензия, была связана со сниженным риском РН при преждевременных родах [6].

В то же время имеются исследования, в которых показано, что преэклампсия не влияет на развитие РН ни как защитный фактор, ни как фактор риска, а первостепенную роль играют другие факторы риска [29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, мнения о влиянии материнской преэклампсии на риск развития и тяжесть ретинопатии недоношенных противоречивы. Дисрегуляция циркулирующих ангиогенных и антиангиогенных факторов при преэклампсии нуждается в дальнейшем изучении для определения её роли в патогенезе как самой преэклампсии, так и ретинопатии недоношенных для определения оптимальной тактики лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Светлана Ивановна Макогон

Алтайская краевая офтальмологическая больница; Алтайский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: vvk_msi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3943-1188
SPIN-код: 4809-7546

д.м.н.

Россия, Барнаул; Барнаул

Наталья Владимировна Горбачева

Алтайская краевая офтальмологическая больница; Алтайский государственный медицинский университет

Email: vvk_msi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5586-9796

врач-офтальмолог

Россия, Барнаул; Барнаул

Юлия Сергеевна Хлопкова

Алтайский государственный медицинский университет

Email: vvk_msi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7615-2057

врач-офтальмолог

Россия, Барнаул

Список литературы

Дополнительные файлы