ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ НА ЖИВОТНЫХ
- Авторы: Катаргина Л.А1, Осипова Н.А1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России
- Выпуск: Том 9, № 1 (2014)
- Страницы: 56-60
- Раздел: Статьи
- Статья опубликована: 15.03.2014
- URL: https://ruspoj.com/1993-1859/article/view/37602
- DOI: https://doi.org/10.17816/rpoj37602
- ID: 37602
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В обзоре представлены основы моделирования ретинопатии недоношенных на животных и дано описание существующих моделей. Обсуждается значение создания и совершенствования моделей с использованием животных в плане изучения патогенеза ретинопатии недоношенных и поиска новых подходов к лечению данного заболевания.
Ключевые слова
Полный текст
Ретинопатия недоношенных (РН) — тяжелое вазо-пролиферативное заболевание [1], в основе которого лежит незрелость структур глазного яблока, в частности незавершенная васкуляризация сетчатки. Несмотря на успехи современной неонатологии, касающиеся оптимизации схем выхаживания недоношенных детей, а также совершенствование скрининговых программ и технических приемов лазерного и хирургического лечения, РН остается одной из ведущих причин необратимого билатерального нарушения зрительных функций у детей в развитых странах [2—4]. Сосуды сетчатки плода достигают зубчатой линии к 36-й неделе гестации в носовом отделе сетчатки и к 40й неделе — в височном. Преждевременное рождение ребенка приводит к нарушению нормального течения васкуло- и ангиогенеза сетчатки и появлению периферических аваскулярных областей [5, 6]. Причем, чем раньше срока рождается ребенок, тем выше риск поражения сетчатки и зрительных путей и развития РН [4]. Процесс патологического развития сосудов сетчатки при РН условно делят на две фазы: начальная фаза задержки физиологического развития ретинальной васкуляризации и следующая за ней фаза вазопролиферации на границе аваскулярной и васкуля-ризированной зон сетчатки [5, 7]. Такая этапность сосудистых изменений нашла свое отражение в моделировании РН на животных [5]. В случае выхода новообразованных сосудов за пределы сетчатки и развития дальнейшей преретинальной и интравитреальной неоваскуляризации и процессов фиброзирования нередко формируются складки сетчатки или развивается ее отслойка, что приводит к грубым нарушениям зрительных функций вплоть до слепоты [6, 8, 9]. В 1940-х годах, когда РН была описана впервые, ее развитие связывали с бесконтрольным применением высоких концентраций кислорода на этапах выхаживания недоношенных детей [6, 10, 11]. Незрелые нейроваскулярные ткани зрительной системы недоношенных детей, включая сетчатку и головной мозг, чрезвычайно чувствительны к воздействию разных видов повреждающих факторов, среди которых важную роль играет кислород, что обусловлено рядом причин: во-первых, клетки сетчатки в норме обладают высокими темпами потребления кислорода и крайне чувствительны как к его недостатку, так и к избытку; во-вторых, ткань сетчатки содержит самый высокий уровень полиненасыщенных жирных кислот, которые, как известно, являются «излюбленными» субстратами для повреждающих перокси-дазных реакций; в-третьих, сетчатка в силу своего функционального назначения практически постоянно подвергается световому воздействию — активному инициатору формирования свободных кислородных радикалов [12, 13]. Повреждающее действие кислорода потенциируется также в силу того, что защитные свойства антиоксидантной системы недоношенных детей значительно снижены [13]. В настоящее время принято рассматривать РН как мультифакториальное заболевание [3], однако при создании экспериментальных животных моделей РН в Для контактов: Осипова Наталья Анатольевна (Osipova Natal’ja Anatol’evna), e-mail: natashamm@mail.ru 56 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2014 качестве ведущего патогенетического фактора ее развития выступает именно кислород [14]. Обоснование такой стратегии в отношении экспериментального моделирования было сформулировано G.A. Gole в его работе: «Клетки [сетчатки] нездоровых ослабленных [недоношенных] детей, страдающие от нарушенной перфузии, метаболического ацидоза и респираторной недостаточности, возможно, не в состоянии справиться с уровнем оксигенации артериальной крови, потенциально безвредным при других условиях. Поскольку экспериментальные животные в целом здоровы и не имеют значительных респираторных или метаболических нарушений, существует относительно немного факторов, воздействие на которые позволяет ухудшить лабораторные условия, где легко подвергается изменениям только один экспериментальный параметр — концентрация вдыхаемого кислорода» [цит. 9]. В ходе эксперимента у животных достигается развитие так называемой кислород-индуцированной ретинопатии, ключевым моментом патогенеза которой является эффект снижения ангиогенеза в условиях искусственно создаваемой гипероксии в период раннего неонатального развития сетчатки животных с последующей неоваскуляризацией сетчатки на границе аваскулярной и васкуляризированной зон вследствие развивающейся ишемии при нормализации концентрации вдыхаемого кислорода, что является отражением общепринятых патофизиологических основ развития РН [5]. Первая модель кислород-индуцированной ретинопатии была создана на котятах (N. Ashton и соавт., 1954), затем для моделирования использовали крысят (J.S. Penn и соавт., 1993), мышат (L.E. Smith и соавт., 1994), щенков породы бигль (D.S. McLeod и соавт., 1996) [5]. Все эти животные обладают важной особенностью, позволяющей в эксперименте сравнивать состояние их ретинальной ткани с сетчаткой недоношенных детей, — незавершенной на момент рождения ретинальной васкуляризацией [6, 15]. Полученный в ходе экспериментов с использованием животных моделей неоваскулярный ответ отличается высоким постоянством, легкой воспроизводимостью и подлежит количественной оценке с помощью современных методов исследования [5], часть из которых, в свою очередь, также была разработана и протестирована на животных моделях [16]. Как уже упоминалось, одной из первых моделей кислород-индуцированной ретинальной неоваскуля-ризации стала кошачья модель, созданная N. Ashton и R. Blach [17]. Они предположили, что окончательный рисунок растущей капиллярной сети сетчатки может быть каким-то образом связан с тканевым давлением кислорода. Основные этапы моделирования ретинальной не-оваскуляризации на котятах можно представить следующим образом: котята подвергались воздействию 70—80% кислорода начиная с первых часов жизни на протяжении 96 часов и затем помещались в среду с нормальным содержанием кислорода [5, 18]. Наблюдаемые сосудистые изменения проходили ряд последовательных стадий: спазм и облитерация ретинальных сосудов в условиях продолжительной гиперок-сии, последующая вазопролиферация, индуцированная развивающейся гипоксией, и нормализация сосудистого рисунка после преодоления гипоксии посредством различных клеточных механизмов и стимулов [5]. Данной группой ученых также было установлено, что сосудистая реакция прямо пропорциональна степени незрелости сосудистой системы, длительности экспозиции и величине концентрации кислорода [5]. D.S. McLeod и соавт. изучали характер сосудистых изменений сетчатки на щенячьей модели кислород-ин-дуцированной ретинопатии [19]. Новорожденные щенки подвергались воздействию 95—100% кислорода в течение 4 сут, затем возвращались в среду с нормальным содержанием кислорода. Характер и степень выраженности реакции ретинальных сосудов на гиперок-сию были схожи с таковыми у недоношенных детей [5, 19]. У щенков в исходе развития кислород-индуциро-ванной ретинопатии, в отличие от других животных моделей, отмечалось появление тракционных складок сетчатки и интравитреальных васкуляризированных мембран и нередко была зафиксирована отслойка сетчатки [5], подобная той, которая развивается у детей с ретинопатией недоношенных IV—V стадии. Модель кислород-индуцированной ретинопатии на мышах, описанная L.E. Smith и соавт. в 1994 г. [20], на сегодняшний день является очень популярной среди исследователей, изучающих патологический ангиогенез, ассоциированный с РН [5]. C57BL/6J новорожденные мышата и их матери помещаются в среду с 75% содержанием кислорода с 7-х по 12-е сутки после рождения, затем возвращаются в помещение с нормальным содержанием кислорода до 17— 21 суток [5, 20]. Начало воздействия именно с 7 суток обусловлено тем, что у мышей на момент рождения гиалоидная система сосудов еще активно функционирует и в результате более раннего начала экспозиции результаты экспериментов могут искажаться из-за смешивания признаков гиалоидопатии и ретинопатии. На 7-е сутки отмечается оптимальный баланс между максимальным регрессом гиалоидных сосудов и минимальной степенью зрелости ретинальной сосудистой сети [20]. В период воздействия высоких концентраций кислорода наблюдается гипоперфузия центральных зон сетчатки с последующей неоваскуляризацией на границе васкуляризированной и аваскулярной сетчатки при возвращении мышат в условия нормоксии. Следует отметить, что на 14-е сутки, до развития неоваскуля-ризации, наиболее крупные центральные радиальные сосуды становятся резко извитыми и полнокровными, напоминая «плюс»-болезнь при РН у детей. К 44 суткам отмечается запустевание сети новообразованных сосудов. Важно подчеркнуть, что в процессе моделирования ученые не стремились достигнуть рубцовых стадий РН, поскольку приоритетным направлением применения модели было тестирование различных лекарственных препаратов, а рубцовые изменения с отслойкой сетчатки необратимы [20]. Мышата обладают определенным набором характеристик, которые делают их подходящими для моделирования кислород-индуцированной пролиферативной ретинопатии. Во-первых, подробно описано нормальное развитие сосудов сетчатки мышей в первые 2 недели после рождения, что делает возможным исследование всех этапов ангиогенеза. Во-вторых, стадия развития ретинальных сосудов мышат на момент рождения обладает высоким сходством с состоянием сосудов сетчат 57 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2014 ки у недоношенных детей на 4—5-м месяце гестации. В-третьих, также как у людей, развитие сосудов инициируется веретеновидными клетками-предшествен-никами. Другими преимуществами мышиной модели являются возможность применения надежных методов количественной оценки неоваскуляризации при работе с данной моделью, простота генетических манипуляций, позволяющих непосредственного изучать роль различных генов в развитии неоваскуляризации, высокая воспроизводимость фенотипа, относительно низкая стоимость, малый размер животных [5, 20]. Главным недостатком модели является тот факт, что у мышей центральные ретинальные сосуды об-литерируются в условиях гипероксии в большей степени, чем периферические, в отличие от РН у детей, когда в первую очередь поражаются периферические сосуды. Несмотря на это существенное различие, мышиная модель с большой точностью воспроизводит все патологические процессы, наблюдаемые при не-оваскуляризации, связанной с ишемией [5]. Первая попытка создания крысиной модели кис-лород-индуцированной ретинопатии принадлежит A. Patz с коллегами (1953). В их экспериментах новорожденные крысята подвергались воздействию 80% кислорода в течение 21 суток и затем забивались. Единственным патологическим изменением сетчатки был проминирующий отек внутренних слоев сетчатки. Тем не менее, в следующем сообщении A. Patz (1954) описал более выраженные изменения: вазо-констрикцию, полную облитерацию ретинальных сосудов, капиллярные пучки на поверхности сетчатки, напоминающие клубочки, и очаги типичной капиллярной пролиферации на срезах сетчатки [17]. Позднее в экспериментах, проводимых K.H. Brands с колллегами (1958), на гистологических срезах сетчатки четырехдневных крысят, подвергавшихся воздействию 70% кислорода, были описаны следующие изменения: размытая внутренняя пограничная мембрана, ретинальные геморрагии, ретинальный отек и вазопролиферация, которая выражалась в появлении эндотелиального роста в слое нервных волокон и прорастании капилляров в стекловидное тело [12, 17]. Тем не менее, ученые расходились во мнениях по поводу влияния гипероксии на развивающиеся сосуды сетчатки, что, по-видимому, было связано с тем, что им не удавалось получить устойчивую неоваску-ляризацию в проводимых экспериментах и воспроизвести их результаты, а следовательно, сделать правильные выводы относительно ее патофизиологических основ. В результате попытки создания крысиной модели РН были приостановлены [9, 16]. Вновь крысы стали объектами экспериментального моделирования только начиная с 1988 г., когда прере-тинальная неоваскуляризация в крысиной модели РН была описана в 3 сообщениях. B. Ricci и G. Calogero получили «выраженную периферическую ретинальную неоваскуляризацию» у крысят, подвергавшихся воздействию 80% кислорода в течение первых 5 суток жизни с последующим помещением их на 5 суток в условия с нормальным содержанием кислорода, однако использовали неубедительную, согласно современным представлениям, методику ее визуализации — ink-перфузию плоских препаратов сетчатки. M.R. Ventresca с коллегами проводили гистологическое исследование поперечных срезов сетчатки для выявления экстраре-тинальной неоваскуляризации. В их экспериментах новорожденные крысята подвергались воздействию 80% кислорода в течение 10 суток с последующим помещением в условия комнатного воздуха на 15 суток. Пре-ретинальная неоваскуляризация наблюдалась у 16 из 20 крысят. X. Reynaud с коллегами наблюдали пререти-нальную неоваскуляризацию у крысят, подверженных воздействию 80% кислорода в течение 6 суток с последующим помещением в условия с комнатным воздухом на 11 суток, используя ADP-азный метод окрашивания, разработанный R.W. Flower и соавт. [9, 16, 21]. Первая крысиная модель устойчивой и воспроизводимой кислород-индуцированной ретинопатии была создана J.S. Penn и соавт. в 1993 г., которая наряду с мышиной, до сих пор широко применяется с целью изучения патогенеза РН и разработки новых подходов к лечению данного заболевания [1]. Схема воздействия кислорода, включая продолжительность воздействия и возраст крысят при помещении их в условия гипероксии, отличается от мышиной модели. В крысиной модели на первом этапе животные подвергаются воздействию не стабильной гипероксии, а альтернирующим циклам гипер- и гипоксии [5]. Было показано, что использование переменных концентраций кислорода является значительно более эффективным стимулом развития пролиферативной ретинопатии у новорожденных крысят в сравнении с воздействием постоянной гипероксии, а эпизоды гипоксии могут играть ключевую роль в патогенезе РН [8, 13, 22, 23]. В первоначальной модели J.S. Penn крысята Спрага-Доули помещались в среду, где на протяжении первых 14 суток жизни каждые 12 ч содержание кислорода изменялось от 80 до 40%. Затем крысят переводили в помещение с нормальным содержанием кислорода [5, 9]. Модифицированная схема также включала в себя циклы с изменяющимся содержанием кислорода, но эти колебания находились в диапазоне от 10 до 50% и осуществлялись каждые 24 ч, что, как было показано, приводило к более выраженной неоваскуляризации по сравнению с колебаниями от 40 до 80% [5, 8]. Такая модель получила название «модель 50/10» и является наиболее успешной и распространенной среди исследователей. Пик неоваскуляризации в ней приходится на 18-е постнатальные сутки, а запустевание новообразованных сосудов с ва-скуляризацией ранее аваскулярных зон отмечается на 25—30-е сутки. Модель 50/10 обладает высокой воспроизводимостью, при ее использовании постоянно достигается развитие аваскулярной сетчатки, аналогичной РН 2-й зоны у недоношенных детей, извитость сосудов, подобно «плюс»-болезни, и интравитреальная неова-скуляризация, подобная III стадии РН. Все параметры могут быть измерены и проанализированы [6]. Крысиная модель была создана на основании данных исследований, согласно которым уровень кислорода крови недоношенных детей подвержен частым колебаниям в первые две недели жизни [14, 24, 25], что, вероятно, является результатом развивающихся эпизодов гипоксии вследствие апноэ, бронхопульмональной дисплазии и других респираторных или метаболических осложнений [6]; создание все новых модификаций крысиной модели направлено на максимальное копирование этих колебаний [22]. В качестве примера можно привести модель S. Cunningham и соавт. (2000), в кото 58 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2014 рой концентрация кислорода изменяется каждую минуту, в среднем на 0,8% в диапазоне от 0 до 21,8% [14]. Помимо кислород-индуцированной ретинопатии, на крысах была создана ацидоз-индуцированная модель, при этом новорожденные крысы системно получали либо хлорид аммония (NH4Cl) перорально (J.S. Holmes и соавт., 1999), либо ацетазоламид интраперитонеально (S. Zhang и соавт., 2001). В такой модели также отмечалось развитие преретинальной неоваскуляризации, морфологически схожей с таковой при РН [26, 27]. Крысы остаются одной из самых изучаемых из всех животных моделей кислород-индуцированной ретинопатии, поскольку обладают большим преимуществом — сходством ее течения с РН у детей. Под влиянием эпизодов гипероксии отмечается облитерация преимущественно периферических сосудов, в то время как в мышиной модели, как упоминалось ранее, в патологический процесс первыми вовлекаются центральные сосуды [5]. Еще одним достоинством крысиной модели кислород-индуцированной ретинопатии является глубоко незрелая сетчатка при рождении, которая сравнима с таковой у 24—26-недельного эмбриона человека [1, 2] (в норме сосуды сетчатки крысят достигают зубчатой линии лишь к 14—15-м постнатальным суткам [16, 28]). К числу несомненных плюсов модели также можно отнести относительно большую численность пометов — в среднем 10—18 крысят, что повышает достоверность экспериментов, а также, подобно мышам, относительно низкая стоимость и малый размер [16]. В ходе исследований было установлено, что разные линии крыс, а также одна линия, но от разных поставщиков, обладают различной чувствительностью к воздействию кислорода, а значит, способностью к развитию кислород-индуцированной ретинопатии [2, 3, 16, 27, 44]. Это обстоятельство, с одной стороны, явилось базой для изучения влияния генетического фактора на развитие РН, что позволяет относить его к достоинствам модели, но с другой стороны, могло стать причиной разночтений в трактовке результатов экспериментов, что делает его недостатком. Еще одним фактором, ограничивающим возможности применения крысиной модели, является относительная трудность генетических манипуляций [7]. В настоящее время в экспериментальных работах, посвященных изучению РН, наиболее широко применяются модели ретинальной неоваскуляризации на грызунах, что является следствием ряда перечисленных выше преимуществ [5]. С помощью таких моделей активно изучаются различные биологически-активные молекулы, которые потенциально вносят свой вклад в развитие РН и могут являться перспективными мишенями лекарственной терапии данного заболевания. В качестве яркого примера можно привести успешное всестороннее исследование роли фактора роста эндотелия сосудов в патогенезе РН, а также эффективности и безопасности анти-VEGF терапии [6, 24, 30—35]. Предметом многочисленных исследований являются также инсулиноподобный фактор роста-1 [35], фактор пигментного эпителия [29, 33, 34, 36], семафорин, нейропилин [30, 33], эритропоэтин [7], простагландин Е2, аденозин [21], грелин, фосфолипаза А2 [31], JAK/STAT — передатчик сигнала Янус-киназы и активатор транскрипции [10], ингибитор активатора плазминогена — 1 [37], НАДФ-оксидаза [13, 38], кавеолин-1 [39] и др. На моделях грызунов активно изучаются изменения ретинальной цитоархитектоники и функциональные нарушения сетчатки при РН [1—3, 40, 41], различные параметры ретинальной неоваскуляризации и сосудистой проницаемости [19], значение нарушения функциональной активности интраретинальных кальциевых каналов [42], генетический аспект заболевания [15, 27, 29], влияние пигментации и, соответственно, роль меланина в развитии РН различной тяжести [2, 3], хориоидальные изменения [43], микроструктура эндотелиальных клеток и влияние числа и длины филопо-дий эндотелиальных клеток на направление миграции этих клеток [32], механизмы апоптоза эндотелиальных клеток в аваскулярной зоне сетчатки [11, 13], оксида-тивный стресс [3, 44] и перспективы применения анти-оксидантной терапии [10, 12, 13]. Большое количество исследований посвящено изучению взаимоотношений нейро- и ангиогенеза сетчатки и роли фоторецепторов, в частности палочек [4, 25, 30, 45, 46], и глиальных клеток [20, 47] в патогенезе РН. Следует также еще раз упомянуть, что целью ряда исследований с использованием моделей кислород-индуцированной ретинопатии на грызунах стала разработка и тестирование различных методов визуализации структур ретинальной ткани для возможности их объективной оценки и дальнейшего применения в клинической практике [16, 20, 28]. Важно отметить, что идеальной модели ретинальной неоваскуляризации не существует [16] и моделирование истинной оксигенации ретинальной ткани, которая развивается у недоношенных детей, на сегодняшний день не представляется возможным в силу ряда причин. Во-первых, в большинстве моделей новорожденные животные подвергаются воздействию больших концентраций вдыхаемого кислорода, подобно тем, что, вероятно, применялись при выхаживании недоношенных детей в 1940-х годах. На современном этапе развития помощи преждевременно рожденным детям концентрация вдыхаемого кислорода и сатурация крови детей подлежат тщательному монитори-рованию и применение высоких концентраций кислорода при рождении встречается крайне редко [10]. Во-вторых, недоношенные дети, в отличие от зрелых и здоровых новорожденных животных, имеют незрелые легкие и функционирующие шунты крови. В-третьих, фетальный гемоглобин обладает другим сродством к кислороду по сравнению с гемоглобином взрослых, и отношение количества фетального гемоглобина к взрослому варьирует в зависимости от постгестаци-онного возраста и кратности процедур переливаний крови. Все эти факторы, а также другие кардиоваскулярные и гематологические нарушения недоношенных детей, включая сепсис и анемию недоношенных, способны уменьшать действительную артериальную и тканевую оксигенацию, делая ее значения ниже концентрации вдыхаемого кислорода. К примеру, сегодня неонатологи стремятся поддерживать сатурацию крови недоношенных детей в диапазоне от 80 до 90% в зависимости от постгестационного возраста, и данные значения сатурации соответствуют уровню кислорода в артериальной крови менее чем 60 мм рт. ст., в то время как у здоровой крысы под воздействием 75% кислорода уровень кислорода в артериальной крови превышает 300 мм рт. ст. [6]. 59 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2014 Несмотря на все недостатки, создание и применение экспериментальных животных моделей внесло большой вклад в развитие представлений о патофизиологических процессах, лежащих в основе РН, а также в разработку новых подходов к лечению данного заболевания. Выбор любого вмешательства и лекарственного препарата для профилактики развития или лечения РН должен быть тщательно взвешен и проанализирован в плане возможного негативного влияния на нормальное физиологическое развитие кровеносных сосудов и всех тканей и органов крайне уязвимых недоношенных детей [8]. Животные модели являются важной и практически неотъемлемой частью исследований, посвященных данной проблеме. Новые достижения в области исследовательских технологий в сочетании с дальнейшим совершенствованием животных моделей позволят им более точно отражать состояние сетчатки недоношенных детей, а следовательно, приведут к более полному пониманию механизмов развития и разработке терапевтической стратегии не только РН, но и других вазопролиферативных заболеваний [16].×
Об авторах
Л. А Катаргина
ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России
Н. А Осипова
ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России
Список литературы
- Dorfman A., Dembinska O., Chemtob S., Lachapelle P. Early manifestations of postnatal hyperoxia on the retinal structure and function of the neonatal rat. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008; 49(1): 458—66.
- Dorfman A.L., Cuenca N., Pinilla I., Chemtob S., Lachapelle P. Immuno-histochemical evidence of synaptic retraction, cytoarchitectural remodeling, and cell death in the inner retina of the rat model of oxygen-induced retinopathy (OIR). Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011; 52 (3): 1693—708.
- Dorfman A.L., Polosa A., Joly S., Chemtob S., Lachapelle P. Functional and structural changes resulting from strain differences in the rat model of oxygen-induced retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50(5): 2436-2450.
- Fulton A.B., Hansen R.M., Moskowitz A., Akula J.D. The neurovascular retina in retinopathy of prematurity. Progr. Retin. Eye Res. 2009; 28(6): 452—82.
- Grossniklaus H.E., Kang S.J., Berglin L. Animal models of choroidal and retinal neovascularization. Progr. Retin. Eye Res. 2010; 29 (6): 500—19.
- Hartnett M.E. Studies on the pathogenesis of avascular retina and neo-vasculatization into the vitreous in peripheral severe retinopathy of prematurity (An American Ophthalmological Society Thesis). Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2010; 108: 96—119.
- Hartnett M.E., Penn J.S. Mechanisms and management of retinopathy of prematurity. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (26): 2515—26.
- Ozkan H., Duman N., Kumral A., Kasap B., Ozer E.A., Lebe B. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced retinal neovascularization by retinoic acid in experimental retinopathy of prematurity. Physiol. Res. 2006; 55 (3): 267—75.
- Penn J.S., Tolman B.L., Lowery L.A. Variable oxygen exposure causes preretinal neovascularization in the newborn rat. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1993; 34 (3): 576—85.
- Byfield G., Budd S., Hartnett M.E. Supplemental oxygen can cause intravitre-ous neovascularization through JAK/STAT pathways in a model of retinopathy of prematurity. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2009; 50 (7): 3360—5.
- Saito Y., Uppal A., Byfield G., Budd S., Hartnett M.E. Activated NAD(P) H oxidase from supplemental oxygen induces neovascularization independent of vegf in retinopathy of prematurity model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008; 49 (4): 1591—8.
- Penn J.S., Thum L.A., Naash M.I. Oxygen-Induced Retinopafhy in the Rat. Vitamins C and E as potential therapies. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33 (6): 1836—45.
- Saito Y., Geisen P., Uppal A., Hartnett M.E. Inhibition of NAD(P)H oxidase reduces apoptosis and avascular retina in an animal model of retinopathy of prematurity. Mol. Vis. 2007; 13: 840—53.
- Cunningham S., McColm J.R., Wade J., Sedowofia K., McIntosh N., Fleck B. A novel model of retinopathy of prematurity simulating preterm oxygen variability in the rat. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41 (13): 4275—80.
- Tea M., Fogarty R., Brereton HM., Michael M.Z., Van der HoekM.B., Tsykin A. et al. Gene expression microarray analysis of early oxygen-induced retinopathy in the rat. J. Ocul. Biol. Dis. Infor. 2009; 2 (4): 190—201.
- Barnett J.M., Yanni S.E., Penn J.S. The development of rat model of retinopathy of prematurity. Docum. Ophthalmol. 2010; 120 (1): 3—12.
- Ashton N., Blach R. Communications studies on developing retinal vessels. Brit. J. Ophthalmol. 1961; 45 (5): 321—40.
- Kremer I., Kissun R., Nissenkorn I., Ben-Sira I., Garnerf A. Oxygen-induced refinopathy in newborn kittens. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1987; 28: 126—30.
- McLeod D.S., Brownstein R., Lutty G.A. Vaso-obliteration in the canine model of oxygen-induced retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996; 37 (2): 300—11.
- Smith L.E., Wesolowski E., McLellan A., Kostyk S.K., D’Amato R., Sullivan R. et al. Oxygen-induced retinopathy in the mouse. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994; 35 (1): 101—11.
- Reynaud X., Dorey C.K. Extraretinal neovascularization induced by hypoxic episodes in the neonatal rat. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994; 35 (8): 3169—77.
- Penn J.S., Henry M.M., Wall P.T., Tolman B.L. The range of Pao2 variation determines the severity of oxygen-induced retinopathy in newborn rats. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995; 36 (10): 2063—70.
- Penn J.S., Tolman B.L., Henry MM. Oxygen-induced retinopathy in the rat: Relationship of retinal nonperfusion to subsequent neovascularization. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994; 35 (9): 3429—35.
- Geisen P., Peterson L.J., Martiniuk D., Uppal A., Saito Y., Hartnett M.E. Neutralizing antibody to VEGF reduces intravitreous neovascularization and may not interfere with ongoing intraretinal vascularization in a rat model of retinopathy of prematurity. Mol. Vis. 2008; 14: 345—57.
- Liu K., Akula J.D., Falk C., Hansen RM., Fulton A.B. The retinal vasculature and function of the neural retina in a rat model of retinopathy of prematurity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006; 47 (6): 2639—47.
- Holmes J.M., Zhang S., Leske D.A., Lanier W.L. Metabolic acidosis-induced retinopathy in the neonatal rat. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999; 40 (3): 804—9.
- Floyd B.N., Leske D.A., Wren S.M., Mookadam M., Fautsch M.P., Holmes JM. Differences between rat strains in models of retinopathy of prematurity. Mol. Vis. 2005; 11: 524—30.
- Zhang W., Ito Y., Berlin E., Roberts R., Berkowitz B.A. Role of hypoxia during normal retinal vessel development and in experimental retinopathy of prematurity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003; 44 (7): 3119—23.
- Wijngaarden van P., Brereton M.P., Coster D.J., Williams K.A. Genetic Influences on Susceptibility to Oxygen-Induced Retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48 (4): 1761—6.
- Akula J.D., Mocko J.A., Benador I.Y., Hansen R.M., Favazza T.L., Vyhovsky T.C. et al. The neurovascular relation in oxygen-induced retinopathy. Mol. Vis. 2008; 14: 2499—508.
- Barnett JM., McCollum G.W., Penn J.S. Role of cytosolic phospholipase A2 in retinal neovascularization. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51 (2): 1136—42.
- Budd S., Byfield G., Martiniuk D., Geisen P., Hartnett M.E. Reduction in endothelial tip cell filopodia corresponds to reduced intravitreous but not intraretinal vascularization in a model of ROP. Exp. Eye. Res. 2009; 89 (5): 718—27.
- Budd S.J., Hartnett M.E. Increased angiogenic factors during avascular retina prior to neovascularization in ROP model. Arch. Ophthalmol. 2010; 128 (5): 589—95.
- Hartmann J.S., Thompson H., Wang H., Kanekar S., Huang W., Budd S.J. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and pigment epithelial-derived factor in a rat model of retinopathy of prematurity. Mol. Vis. 2011; 17: 1577—87.
- Leske D.A., Wu J., Fautsch M.P., Karge rR.A., Berdahl J.P., Lanier W.L. et al. The role of VEGF and IGF-1 in a hypercarbic oxygen-induced retinopathy rat model of ROP. Mol. Vis. 2004; 10: 43—50.
- Wilkinson-Berka J.L., Babic S., De Gooyer T., Stitt A.W., Jaworski K., Ong L.G. et al. Inhibition of platelet-derived growth factor promotes pericyte loss and angiogenesis in ischemic retinopathy. Am. J. Pathol. 2004; 164 (4): 1263—73.
- Basu A., Menicucci G., Maestas J., Das A., McGuire P. Plasminogen Activator inhibitor-1 (PAI-1) facilitates retinal angiogenesis in a model of oxygen-induced retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (10): 4974—81.
- Tawfik A., Sanders T., Kahoo K., Akeel S., Elmarakby A., Al-Shabrawey M. Suppression of retinal peroxisome proliferator-activated receptor gamma in experimental diabetes and oxygen-induced retinopathy: role of NADPH oxidase. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (2): 878—84.
- Tian X.F., Xia X.B., Xu H.Z., Xiong S.Q., Jiang J. Caveolin-1 expression regulates blood-retinal barrier permeability and retinal neovascularization in oxygen-induced retinopathy. Clin. Experiment. Ophthalmol. 2012; 40 (1): 58—66.
- Akula J.D., Mocko J.A., Moskowitz A., Hansen R.M., Fulton A.B. The Oscillatory potentials of the dark-adapted electroretinogram in retinopathy of prematurity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48 (12): 5788—97.
- Nakamura S., Imai S., Ogishima H., Tsuruma K., Shimazawa M., Hara H. Morphological and functional changes in the retina after chronic oxygen-induced retinopathy. PLoS. One. 2012; 7 (2): e32 167.
- Berkowitz B.A., Bissig D., Bergman D., Bercea E., Kasturi VK., Roberts R. Intraretinal calcium channels and retinal morbidity in experimental retinopathy of prematurity. Mol. Vis. 2011; 17: 2516—26.
- Shao Z., Dorfman A.L., Seshadri S., Djavari M., Kermorvant-Duchemin E., Sennlaub F. et al. Choroidal Involution Is a Key Component of Oxygen-Induced Retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011; 52 (9): 6238—48.
- Hardy P., Dumont I., Bhattacharya M., Hou X., Lachapelle P., Varma D.R. et al. Oxidants, nitric oxide and prostanoids in the developing ocular vasculature: a basis for ischemic retinopathy. Cardiovasc. Res. 2000; 47 (3): 489—509.
- Akula J.D., Hansen R.M., Martinez-Perez M.E., Fulton A.B. Rod photoreceptor function predicts blood vessel abnormality in retinopathy of prematurity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48 (9): 4351—9.
- Fulton A.B., Akula J.D., Mocko J.A., Hansen R.M., Benador I.Y., Beck S.C. et al. Retinal degenerative and hypoxic ischemic disease. Docum. Ophthalmol. 2009; 118 (1): 55—61.
- Zhang Y., Stone J. Role of astrocytes in the control of developing retinal vessels. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997; 38 (9): 1653—66.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)