THE DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE OF FLUORESCENCE ANGIOGRAPHY FOR THE EARLY DETECTION AND PROGNOSTICATION OF THE DEVELOPMENT OF ACTIVE RETINOPATHY OF PREMATURITY IN THE INFANTS BORN ON THE DEADLINES OF GESTATION
- Authors: Saidasheva E.I1,2, Lyubimenko V.A2, Buyanovskaya S.V1,2, Kovshov F.V1,2
-
Affiliations:
- State budgetary educational institution of higher professional education “I.I. Mechnikov North-Western Saint-Petersburg State Medical University”, Russian Ministry of Health
- State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”
- Issue: Vol 12, No 1 (2017)
- Pages: 17-22
- Section: Articles
- URL: https://ruspoj.com/1993-1859/article/view/39532
- DOI: https://doi.org/10.18821/1993-1859-2017-12-1-17-22
- ID: 39532
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Актуальность. Важным достижением последнего десятилетия является разработка и широкое внедрение современных научно обоснованных протоколов выхаживания недоношенных новорожденных, что позволило повысить качество оказания неонатальной помощи в целом и, в частности, совершенствовать офтальмологическую ее составляющую. Так, на основании сформированной нормативной базы [1], в большинстве регионов РФ эффективно реализуются программы скрининга активной ретинопатии недоношенных (РН), направленные на раннее выявление и своевременное лечение заболевания, обеспечивая лучшие функциональные исходы прежде всего у детей с гестационным возрастом (ГВ) старше 27 недель и массой тела (МТ) при рождении более 1000 г. Однако накопленный, в том числе и наш собственный опыт наблюдения за детьми с глубокой незрелостью (22-26 недель гестации) свидетельствует о наличии широкого спектра особенностей клиники и течения РН, сроков манифестации, высокой частоте тяжелых форм, в том числе задней агрессивной РН (ЗАРН) и др. [2, 3]. В этой связи представляется необходимым проведение целенаправленных исследований по изучению состояния сосудов сетчатки у пациентов данной группы для лучшего понимания патогенеза РН и поиска возможных путей профилактики на этапе до дебюта заболевания. С начала 1960-х годов методика флюоресцентной ангиографии (ФАГ) стала основой диагностики в лечении сосудистых заболеваний сетчатки и широко применяется в офтальмологической практике. Благодаря возможности использования ретинальных педиатрических камер (RetCam) технология ФАГ в последние годы стала доступной в неонатальной офтальмологии [4-7], а в ряде зарубежных клиник данная методика включена в лечебно-диагностический стандарт оказания офтальмологической помощи недоношенным детям с активной РН. Известно, что ФАГ является наиболее чувствительной диагностической процедурой выявления сосудистых изменений сетчатки, возможно ее использование поможет получать новые данные о патогенезе развития РН, прогнозировать течение и оптимизировать лечение у глубоко недоношенных детей. Учитывая отсутствие в отечественной научной литературе публикаций, посвященных опыту целенаправленного применения внутривенной ФАГ у «новой» популяции крайне незрелых младенцев с экстремально низкой МТ (ЭНМТ) при рождении, составляющих группу высокого риска развития тяжелых форм РН, считаем представление результатов нашего многолетнего исследования актуальным и своевременным. Цель: изучить флюоресцентно-ангиографические признаки (особенности хориоидальной и ретинальной микроциркуляции) в зависимости от периода течения активной РН у недоношенных младенцев с гестационным возрастом 22-26 недель. Материал и методы. Настоящее проспективное исследование проводилось в условиях крупнейшего в РФ неонатального центра (стационар на 188 коек, в том числе 68 коек - реанимационные) при ДГБ № 1, где выхаживают абсолютное большинство (78%) глубоко недоношенных новорожденных Санкт-Петербурга. В период с января 2012 года по декабрь 2014 года 130 недоношенным детям было выполнено 188 ФАГ сетчатки в различные сроки наблюдения. Из них 65 пациентов с ГВ 22-26 недель (средний ГВ - 24,9±1,0 недель) и МТ при рождении от 490 до 1400 г (средняя МТ - 774,8±152,6 г) составили группу исследования, которым было проведено 102 ФАГ сетчатки, в том числе в 40% (26 детей) случаев неоднократно. Абсолютное большинство детей - 61 (93,8%) родились с ЭНМТ. Постконцептуальный возраст (ПКВ) на момент процедуры варьировал от 31 до 55 недель (в среднем - 36,9±4,7 недель), МТ составила от 1232 до 4650 г (в среднем- 2107,0±701,2 г). Исследуемые пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от периода течения патологического процесса: манифестация, прогрессирование или рецидив и регресс РН. 1-ю группу наблюдения составили 8 (12,3%) детей с начальной стадией РН; 2-ю - 28 (43,1%) детей с пороговой РН (тип 1); в 3-ю были включены 20 (30,8%) детей с отсутствием стабилизации заболевания после первичного лазерного лечения (рецидивирующее течение); 4-я - 9 (13,8%) детей в период индуцированного регресса РН. Лазерную коагуляцию сетчатки (ЛКС) проводили с помощью аппаратов «Iridex” (США) с длиной волны 532 нм и 810 нм через налобный бинокулярный офтальмоскоп в неонатальной операционной или непосредственно в условиях кувеза. Все манипуляции, связанные с применением ФАГ, выполнялись поэтапно, согласно утвержденному внутрибольничному лечебно-диагностическому протоколу: получение разрешения главных профильных специалистов Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга (неонатолог, детский офтальмолог) и Локального этического комитета учреждения до начала исследования, заключение консилиума (в составе не менее двух врачей-офтальмологов, лечащего врача пациента и заведующего отделением) о необходимости проведения процедуры, оформление информированного согласия родителя. Детей для выполнения ФАГ отбирали во время скрининга и мониторинга РН. К процедуре допускались только дети в стабильном соматическом состоянии и после постановки пробы на определение чувствительности больного к флюоресцеину натрия (отсутствие аллергической реакции). Исследование выполняли в условиях специализированного офтальмологического кабинета и в присутствии врача-неонатолога-реаниматолога и не требовало общей анестезии. Дополнительно резервировалась койка в отделении интенсивной терапии новорожденных для быстрого купирования неблагоприятной системной реакции в случае ее возникновения. Максимальный мидриаз достигался однократной инстилляцией в оба глаза пациента лекарственного препарата «Мидримакс» (комбинация тропикамида 0,8% и фенилэфрина 5%) за 30 минут до начала процедуры. ФАГ осуществляли с помощью педиатрической ретинальной камеры экспертного класса RetCam3 («Clarity”, США), оснащенной блоком флюоресцентной ангиографии (источник синего цвета с желтыми светофильтрами). Программное обеспечение RetCam3 позволяет получать цифровой видеоролик высокого качества в реальном времени, проводить покадровый просмотр, документирование и сохранение персональных ангиографических данных (изображений) пациента. Техника проведения ФАГ: после инстилляции местного анестетика (0,4% инокаина) и установки неонатальных векорасширителей, в локтевую вену ребенка через тефлоновый катетер в виде болюса вводили 10% раствор флюоресцеина натрия, после чего катетер промывали 2 мл физиологического раствора. Дозу красителя подбирали индивидуально, в зависимости от фактической МТ ребенка (минимальная МТ на момент проведения ФАГ составляла 1230 г) из расчета в среднем 7,5 мг/кг. Вся процедура, включая подготовку к ней, длилась в среднем 10 минут. В момент введения контраста начинали непрерывную видеорегистрацию всех фаз ангиографии. Интерпретация полученных ангиограмм основывалась на выявлении феноменов флюоресценции, которые отличаются от проявлений при нормальной ангиографии, в частности - гипо- и гипер-флюоресценции [8, 9]. Результаты и обсуждение. Нами были проанализированы начало флюоресценции (поступление флюоресцеина в хориоидальное русло) и временные параметры ангиографии. Скорость поступления красителя к сосудам сетчатки после его введения в локтевую вену (или время прохождения расстояния «рука-сетчатка») была достаточно неустойчивой. Артериальная фаза могла начинаться как на 2-й, так и на 20-й секунде (в среднем 7,8±3,0 с). Наши данные согласуются с более ранним исследованием, проведенным Lepore D., Molle F., Monica M. Т. и соавт., 2011 [10], посвященным анализу результатов ФАГ на 22 глазах 11 детей (ГВ ≤32 недель) с тяжелой РН перед ЛКС, где данный показатель варьировал от 4 до 53 секунд (в среднем 12 с). Авторы считают, что общая анестезия может влиять на время появления первых признаков красителя в сосудистой системе глаза. Однако в нашей практике ФАГ сетчатки выполнялась без использования анестезиологической поддержки. Хотя пациенты были сопоставимы по тяжести РН, абсолютное большинство - 48 (73,8%) также имели показания к лазерному лечению, но по степени зрелости (ГВ, МТ при рождении) группа наблюдения была более однородной, чем в указанном выше исследовании. В связи с этим считаем, что время заполнения сосудистого русла красителем в большей степени зависит от гемодинамических показателей организма ребенка (минутного объема сердца, уровня гемоглобина и др.). Подобная вариабельность времени была характерна и для других фаз ангиографии, что подтверждает мнение ряда зарубежных исследователей об исключительной нестабильности кровотока у глубоко недоношенных детей РН [10, 11]. Хориоидальная циркуляция. Хориоидальный кровоток у детей исследуемой группы был достаточно стабильным. Хориоидальная фаза наступала в среднем через 4,8±2,5 секунды после начала процедуры. В большинстве случаев отмечалась выраженная флюоресценция за счет слабой естественной пигментации слоя пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) глаза недоношенного ребенка, что подтверждает мнение Shao Z., Dorfman А. и соавт. [11]. На ангиограммах чаще имело место неравномерное, по дольчатому типу, заполнение красителем хориокапилляров - кратковременный эффект мраморного рисунка глазного дна, в редких случаях отмечался линейный характер заполнения сосудов. Особенностью флюоресценции хориоидеи у пациентов с прогрессирующей до пороговой стадии РН было ее усиление (гиперфлюоресценция) в зоне васкуляризированной сетчатки и множественные персистирующие участки гипоперфузии. Возможно данные феномены связаны со структурными изменениями хориокапиллярного слоя при тяжелом течении ретинопатии [11, 12]. Ретинальная циркуляция. Ряд особенностей состояния сосудов сетчатки, объективно документированных с помощью ФАГ, зависел от варианта течения РН в активной и регрессивной фазах. Анализ ангиограмм пациентов с благоприятным течением ретинопатии (1-я группа) позволил не только четко определить границы между васкуляризированной и аваскулярной зонами сетчатки, распространенность последней по площади, но и выявить у части исследуемых пациентов признаки патологически измененных сосудов: ангиоспазм и извитость, «обрыв» или их обратный ход, отсутствие нормального дихотомического ветвления сосудов с формированием артериовенозных анастомозов на линии демаркации сосудистой и бессосудистой сетчатки (симптом «щетки»), изолированные сосудистые пучки кзади от гребня с микрососудистыми аномалиями - мешотчатыми сосудистыми эктазиями (симптом «попкорна») (рис. 1, см. вклейку), количество которых превышало количество выявленных на цветных фотографиях, выполненных с помощью RetCam. Особенно, в случаях “немой сетчатки” (рис. 2, см. вклейку), где преобладал ангиоспазм и визуализация сосудов даже в заднем полюсе была затруднена. Установленные изменения сосудистого рисунка на фоне выраженной незрелости сетчатки, возможно, характерны для глубоко недоношенных детей, но, в любом случае, с их учетом мы определили группу риска по развитию тяжелой формы РН, что потребовало пересмотра (сокращения) интервалов динамического наблюдения пациентов данной группы. Наиболее информативной методика ФАГ оказалась для пациентов с прогрессирующей до пороговой РН (2-я группа), что явилось показанием для ЛКС. Исследование проводилось перед лазерным хирургическим вмешательством. На серии ангиограмм определялись сливные участки гиперфлюоресценции уже в артериальную фазу (диффузное просачивание флюоресцеина) с максимальным накоплением красителя в позднюю венозную фазу и его выходом в стекловидное тело в фазу рециркуляции (рис. 3, см. вклейку). Это свидетельствовало о повреждении сосудистой стенки (нарушение эндотелия), экстравазальном выходе красителя и наличии экссудативного процесса. У пациентов данной группы на снимках хорошо просматривались ретинальные микрососудистые изменения: артериовенозные шунты, микро- и макроаневризмы, микроокклюзии и венозные аномалии (рис. 4, см. вклейку). В ходе исследования высокий интерес представляло применение методики ФАГ у детей с ЗАРН, так как эта форма РН чаще развивается у детей с ГВ менее 27 недель и является наиболее сложной в ранней диагностике и лечении [2, 3]. У пациентов с ЗАРН на ангиограммах наблюдались выраженные нарушения архитектоники сосудов в заднем полюсе сетчатки и отсутствие сосудистой сети за пределами центральной зоны. С помощью ФАГ мы смогли точно оценить границы пролиферации в зоне 1, что позволило определить площадь сетчатки, подлежащую коагуляции, планировать продолжительность операции, в том числе время анестезиологического пособия, своевременно (в более ранние сроки) провести лазерное лечение. Так, в результате контроля за течением ЗАРН с помощью ФАГ показания к ЛКС были установлены уже при достижении детьми ПКВ в среднем 32,8±1,2 недель, до внедрения данной методики в нашу практику ЛКС проводилась позже на 2,0±0,5 недели - при ПКВ в среднем 34,8±1,7 недель. Кроме того, методика сливной (панретинальной) коагуляции обширной аваскулярной сетчатки, в том числе и внутри локальных участков ишемии в виде сосудистых петель, под контролем флюоресценции (рис. 5, см. вклейку) способствовала повышению качества и эффективности ЛКС на 12% (с 72,7% в 2011 году до 84,6% в 2012 году) за счет снижения частоты развития рецидивов (репролиферации) заболевания. 3-ю группу составили 20 детей с неблагоприятным вариантом течения РН в послеоперационном периоде - несмотря на проведенную ЛКС активность РН сохранялась. Исследование проводили через 2-4 недели после лазерного вмешательства. С помощью ФАГ четко определялись пропущенные зоны активной РН на крайней периферии в виде участков ишемии (сосудистые петли) и очагов внесосудистой гиперфлюоресценции (профузное просачивание красителя через вновь появившиеся патологические сосуды), которые было трудно визуализировать с помощью стандартных методик офтальмоскопии (рис.6, см. вклейку). Это свидетельствовало о наличии репролиферациии и продолжающемся прогрессировании патологического процесса. Флюоресценция позволяла рано обнаружить плоскую неоваскуляризацию в зоне 1-2 как рецидив РН, определить показания и сроки повторного хирургического лечения. Дополнительное лазерное воздействие осуществляли адресно на локальные участки сетчатки без использования общей анестезии и под контролем серии ФАГ, что способствовало повышению эффективности лечения второго этапа с 66,7 до в 81,2% случаев. 4-я группа наблюдения была представлена 9 пациентами со II степенью рубцовой РН, как следствие индуцированного регресса после ЛКС. Контрольную ангиографию выполняли пациентам в возрасте 6-8 месяцев. Было выявлено отсутствие участков перфузии красителя (пролиферации). Регресс РН сопровождался окклюзией неоваскулярных сосудистых пучков, уменьшением калибра и извитости ретинальных сосудов в заднем полюсе (рис.7, см. вклейку). В некоторых случаях было заметно слабое окрашивание без признаков активности (неоваскуляризации) в позднюю венозную фазу флюоресценции - оставшаяся соединительная ткань (фиброз) на месте подвергшихся абляции патологических сосудов. В данной группе ФАГ использовали для документального подтверждения регресса заболевания и оценки состояния ранее аваскулярной сетчатки, что позволило установить сроки дальнейшего диспансерного наблюдения детей в кабинете катамнеза РН. При выполнении всех 102 серий ФАГ сетчатки у 65 пациентов с глубокой незрелостью организма ни в одном случае не было зарегистрировано серьезных осложнений, связанных с побочным эффектом красителя. Отмечалось лишь временное (в течение суток) окрашивание кожных покровов и склеры глаз, изменение цвета мочи. Таким образом, в ходе настоящего исследования установлены особенности ангиографической картины сетчатки у глубоко недоношенных детей с РН в зависимости от периода течения патологического процесса: манифестации, прогрессирования или регресса заболевания: нестабильность кровотока ретины, о чем свидетельствует вариабельность начала и продолжительности фаз ангиографии; наличие участков гиперфлюоресценции в хориоидеи, что подтверждает структурные изменения в хориокапиллярном слое и ПЭС при активной РН; сосудистые аномалии (артериовенозные шунты, микро- и макроаневризмы, окклюзия артериол и капиллярная облитерация) свидетельствует о развитии (прогрессировании) активной РН; отсутствие новообразованных патологических сосудов в рубцовый период подтверждает регресс заболевания. Заключение Методика ФАГ у недоношенных детей, в том числе с глубокой незрелостью (22-26 недель гестации) и ЭНМТ при рождении, является безопасной, но ответственной процедурой, показания к проведению которой должны иметь обоснования. В результате настоящего исследования выявлены флюоресцентно-ангиографические особенности активной РН у глубоко недоношенных младенцев: нестабильность ретинального кровотока, вариабельность заполнения хориоидеи, различные типы патологического ветвления сосудов на границе между васкуляризированной и аваскулярной сетчаткой и другие. Полученная уникальная информация согласуется с данными зарубежных коллег, опубликованными раннее, и может стать основой (ключом) для понимания микроциркуляторных изменений сетчатки, особенно роли хориоидеи в патогенезе РН. Необходимо дальнейшее продолжение исследования ФАГ для накопления опыта в понимании ангиогенеза хориоидеи и сетчатки, особенно у глубоко недоношенных детей, что имеет потенциальное значение в раннем прогнозировании развития тяжелых стадий РН. Сравнительный анализ ангиограмм и цветных изображений глазного дна, полученных с помощью RetCam3, демонстрирует высокую диагностическую информативность технологии ФАГ, заключающуюся в возможности в более ранние сроки объективно визуализировать и регистрировать сосудистую патологию сетчатки, характерную для начальных и пороговых стадий заболевания, а также четко определить признаки рецидива или регресса РН. С учетом новых данных о сроках манифестации и развития заболевания возможно необходимо дополнение к международной классификации активной РН, в частности - уточнение понятия пороговой стадии и оптимизация показаний к проведению ЛКС с целью повышения благоприятных исходов тяжелых форм заболевания. Долевое участие авторов: Сайдашева Э.И. - 30%, Любименко В.А. - 10%, Буяновская С.В. - 40%, Ковшов Ф.В. - 20%.About the authors
E. I Saidasheva
State budgetary educational institution of higher professional education “I.I. Mechnikov North-Western Saint-Petersburg State Medical University”, Russian Ministry of Health; State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”
Email: esaidasheva@mail.ru
Saint-Petersburg, 191015, Russian Federation; Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation
V. A Lyubimenko
State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation
S. V Buyanovskaya
State budgetary educational institution of higher professional education “I.I. Mechnikov North-Western Saint-Petersburg State Medical University”, Russian Ministry of Health; State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”Saint-Petersburg, 191015, Russian Federation; Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation
F. V Kovshov
State budgetary educational institution of higher professional education “I.I. Mechnikov North-Western Saint-Petersburg State Medical University”, Russian Ministry of Health; State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”Saint-Petersburg, 191015, Russian Federation; Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation
References
- Федеральные клинические рекомендации. (Национальный протокол). Диагностика, мониторинг и лечение активной фазы ретинопатии недоношенных. Рос. педиатр. офтальмол. 2015; (1): 54-60.
- Катаргина Л.А. Ретинопатия недоношенных, современное состояние проблемы и задачи организации офтальмологической помощи недоношенным детям в РФ. Рос. педиатр. офтальмол. 2012; (1): 5-7.
- Сайдашева Э.И., Горелик Ю.В., Буяновская С.В., Ковшов Ф.В. Ретинопатия недоношенных: особенности течения и результаты лечения у детей со сроком гестации менее 27 недель. Рос. педиатр. офтальмол. 2015; (2): 28-32.
- Ng E., Lanigan B., OꞌKeefe M. Fundus fluorescein angiography in the screening for and management of retinopathy of prematurity. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2006; 43 (3): 85-90.
- Azad R.I., Chandra P., Khan M.A., Darswal A. Role of intravenous fluorescein angiography in early detection and regression of retinopathy of prematurity. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2008; 45 (10): 36-9.
- Lepore D. Fluorescein angiography in the management of retinopathy of prematurity. В кн.: Сборник научных трудов Научно-практической конференции с международным участием «Ретинопатия недоношенных». М.; 2016: 98.
- Сайдашева Э.И., Буяновская С.В., Ковшов Ф.В., Фомина Н.В. Информативность флюоресцентной ангиографии в диагностике ретинопатии недоношенных. В кн.: научных трудов Научно-практической конференции с международным участием «Ретинопатия недоношенных». М.; 2016: 118-21.
- Дитмар С., Хольц Ф.Г. Флюоресцентная ангиография в офтальмологии: Пер. с англ. под ред. М.М. Шишкина, А.А. Казарян. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011: 126-30.
- Хайман Х., Кельнер У., Ферстер М. Атлас по ангиографии глазного дна: Пер. с англ. под ред. Ю.С. Астахова, А.Б. Лисочкиной. М.: «МЕДпресс-информ»; 2008: 13-20.
- Lepore D., Molle F., Monica M. et al. Atlas of fluorescein angiographic findings in eyes undergoing laser for retinopathy of prematurity. Ophthalmology. 2011; 118 (1): 168-75.
- Shao Z., Dorfman А. et al. Choroidal Involution is a key component of oxygen-induced retinopathy. Retina. 2011; 52 (9): 238-48.
- Erol M., Coban D. et al. Choroidal thickness in infants with retinopathy of prematurity. Retina. 2016; 36 (6): 1191-8.