Результаты лечения ретинопатии недоношенных центральной локализации в Московском областном перинатальном центре

Полный текст

Введение

Задняя агрессивная форма ретинопатии недоношенных (ЗАРН) и ретинопатия недоношенных (РН) зоны I и центральной части зоны II, достаточно часто развивающиеся у глубоко недоношенных детей, отличаются тяжёлым течением и более низкой эффективностью лазеркоагуляции (ЛК) сетчатки [1]. Это обстоятельтсво сделало актуальным поиск новых методов лечения подобных форм заболевания. Применение анти-VEGF препаратов (VEGF — vascular endothelial growth factor ) для лечения активной (РН) началось в 2007 году [2]. Однако только в 2020 году официально был зарегистрирован первый препарат ранибизумаб для применения у детей с активной РН центральной локализации [3]. За данный период времени проведено большое количество исследований, посвящённых этому методу лечения. Однако чётких рекомендаций по дальнейшему ведению пациентов, получивших антиангиогенную терапию, не разработано.

Цель. Продемонстрировать опыт применения анти-VEGF препаратов в ГБУЗ Московской области «Московский областной перинатальный центр» (МОПЦ) и оценить эффективность различных подходов к лечению РН центральной зоны сетчатки.

Материал и методы

Ретроспективно проанализированы истории болезни 17 глубоконедоношенных детей с пороговыми стадиями РН и локализацией в заднем полюсе, находящихся на выхаживании в отделении реанимации и отделении патологии новорождённых и недоношенных детей ГБУЗ Московской области «Московский областной перинатальный центр» (МОПЦ) в 2018–2020 гг. Осмотр детей осуществлялся в установленные сроки согласно Федеральным клиническим рекомендациям [4]. Лечение проводилось при выявлении I-го типа течения заболевания, к которому относится любая стадия РН с «плюс-болезнью» в зоне I, стадия 3 без «плюс-болезни» в зоне I, стадии 2 и 3 с «плюс-болезнью» в зоне II, ЗАРН.

Дети направлялись на интравитреальное введение ингибитора VEGF (афлиберцепт, Eylea, Bayer Pharma AG, Германия) в дозировке 0,025 мл или ранибизумаба (Lucentis, Novartis Pharma, Швейцария) в дозировке 0,02 мл (9 детей). У пяти детей была выполнена транспупиллярная диод-лазерная коагуляция сетчатки в полном объёме, у трёх детей применялось комбинированное лечение. Первым этапом проводилась лазеркоагуляция 3-й и периферической частей зоны II сетчатки, после чего через 3–5 дней дети направлялись на интравитреальное введение ингибитора VEGF. Метод лечения определялся возможностью организации быстрого перевода в другое учреждение для интравитреального введения препарата и финансовыми возможностями родителей. С ноября 2020 г. после регистрации ранибизумаба для применения его при РН всем детям с пороговой РН центральной локализации выполняется только интравитреальное введение препарата. Лечение осуществляется на месте без перевода ребёнка в другое учреждение. Первый осмотр проводится через день после инъекции. Далее при благоприятном течении РН ребёнок осматривается еженедельно в течение двух месяцев, большинство детей наблюдается в кабинете катамнеза при перинатальном центре.

Затем дети осматриваются 2 раза в месяц в течение двух месяцев, затем 1 раз в месяц до завершения васкуляризации. Дети старше одного года с сохраняющейся аваскулярной зоной (АЗ) III осматриваются 1 раз в 3 месяца.

Результаты

За 2018–2020 гг. в МОПЦ было пролечено 227 детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении (менее 1000 г), которые и составляют группу детей высокого риска развития тяжело протекающей ретинопатии заднего полюса.

За данный период у 17 детей развилась РН центральной локализации (табл.), что соответствует 7,5% от общего общего числа детей с ЭНМТ при рождении. Средний гестационный возраст детей составил 26,4±1,41 недель (24–28,5 недель). Средняя масса тела при рождении была равна 749±167,9 г (480–1000 г). Средний срок развития ЗАРН составил 34,9±1,41 недель (30,5–37 недель), а средний возраст наступления пороговой стадии у всех детей — 35,2±2,04 недель (30,5–39).

 

Таблица. Характеристика детей с РН центральной локализации

Table. Characteristics of children with ROP of the central location

Дети Children	Возраст на момент рождения, нед. Gestational age, weeks	Масса тела при рождении, г Birth weight, g	Диагноз Diagnosis	Возраст на момент развития пороговой стадии РН, нед. Age at the time of development of the threshold stage of ROP, weeks	Метод лечения Treatment	Возраст, в котором выявлен рецидив, нед. The age in which the relapse is detected, weeks	Исход Outcome
1	24	480	ЗАРН APROP	34	anti-VEGF		Регресс Regression
2	25	780	ЗАРН APROP	30,5	anti-VEGF	37	Регресс Regression
3	26	900	ЗАРН APROP	33	anti-VEGF		Регресс Regression
4	27,5	980	ЗАРН APROP	34	anti-VEGF		Регресс Regression
5	28,5	820	ЗАРН APROP	37	anti-VEGF		Регресс Regression
6	27,5	590	ЗАРН APROP	36,5	anti-VEGF		Регресс Regression
7	25	480	ЗАРН APROP	36	anti-VEGF	43	Регресс Regression
8	29	850	ЗАРН APROP	37	anti-VEGF	44,5	Регресс Regression
9	25,5	600	РН II ст. зона II ROP II st. II zone	39,5	anti-VEGF		Регресс Regression
10	27	710	РН III ст. зона I ROP III st I zone	36	ЛК Laser coagulation		OD отслойка OD retinal detachment
11	28	1000	ЗАРН APROP	33	ЛК Laser coagulation		Регресс Regression
12	25,5	490	ЗАРН APROP	36	ЛК Laser coagulation	48	Регресс Regression
13	27,5	600	ЗАРН APROP	36,5	ЛК Laser coagulation		OU отслойка OU retinal detachment
14	27	740	РН II ст. зона II ROP II st II zone	35	ЛК Laser coagulation		Регресс Regression
15	25	870	РН III ст. зона II ROP III st II zone	34	Комб. combined		Регресс Regression
16	26	730	ЗАРН APROP	35	Комб. combined		Регресс Regression
17	26	750	ЗАРН APROP	35,5	Комб. combined		Регресс Regression

 

Из 9 детей, которым было выполнено интравитреальное введение анти-VEGF препарата, у всех достигнут регресс заболевания. В течение длительного срока мы имели возможность наблюдать 7 детей. У двух детей (28,6%) развилась РН 1-й стадии зоны II на сроке 37 и 44,5 недель ПКВ (через 4 и 7,5 недель после введения анти-VEGF препарата), было диагностировано прогрессирование до 2-й стадии (темпорально вал с умеренно расширенными и извитыми сосудами и единичными кровоизлияниями перед валом), далее наступил самопроизвольный регресс.

У одного ребёнка с геморрагической формой ЗАРН (на 33-й неделе ПКВ было выполнено введение анти-VEGF-препарата) на 42-й неделе ПКВ было выявлено нарастание сосудистой активности на ОS, увеличение степени гемофтальма. На фоне назначения этамзилата клиническая картина стабилизировалась, после чего кровоизлияния полностью резорбировались и к 8-му месяцу жизни было выявлено завершение васкуляризации сетчатки.

Одному ребёнку (14,3%) на сроке 43 недели постконцептуального возраста (ПКВ) через два месяца после интравитреального введения ранибизумаба проведена ЛК в связи с рецидивом РН в зоне II на периферии темпорально.

Трое детей (42,9%) с ЗАРН (введение ингибитора VEGF на следующих сроках: 30,5 недель, 34 и 37 недель) в настоящее время продолжают наблюдаться с аваскулярной зоной II (ребёнку 1 год 2 мес.) и зоной III (детям 1 год 8 мес., 1 год 9 мес.), рецидива РН у них диагностировано не было.

Интраоперационных осложнений нами выявлено не было.

У пяти детей (10 глаз) была выполнена ЛК сетчатки в полном объёме. У трёх детей (60%) достигнут регресс РН. В течение длительного времени мы наблюдали только одного ребёнка. Через 8 недель после ЛК был выявлен рецидив РН с развитием экстраретинальной пролиферации на границе с лазеркоагулятами. Поскольку изначально ЛК была выполнена в полном объёме и аваскулярных зон на глазном дне не определялось, было выполнено интравитреальное введение ингибитора VEGF, что позволило добиться регресса заболевания. В настоящее время ребёнку 1 год 2 месяца, состояние глаз стабильное.

У двух детей (3 глаза, т.е. 30%) проведение ЛК не позволило добиться регресса РН. У одного ребёнка с ЗАРН через 1 неделю была выявлена экссудативная отслойка сетчатки на ОИ. У ребёнка с РН 3-й стадии зоны I через 3 недели после ЛК (в более ранний срок ребёнок офтальмологом не осматривался) была выявлена тотальная тракционная отслойка сетчатки на одном глазу.

Трём детям (два ребёнка с ЗАРН, 1 ребёнок с РН 2-й стадии и «плюс-болезнью» зоны I) было проведено комбинированное лечение, а именно: периферическая ЛК сетчатки с интравитреальным введением анти-VEGF препарата, которое выполнялось в срок от 3 до 5 дней после ЛК. У всех детей удалось достигнуть регресса заболевания, рецидивов не было. У одного ребёнка на сроке 45 недель ПКВ выявлялась узкая аваскулярная зона перед ЛК, далее ребёнок наблюдался в другом учреждении.

Кроме того, интравитреальное введение анти-VEGF препарата было выполнено двум детям с РН 3-й стадии зоны II и продолженным ростом экстраретинальной ткани после проведенной ЛК сетчатки. После вмешательства отмечалась стабилизация состояния, протяжённость фиброзной ткани уменьшилась.

Обсуждение

Средний возраст развития ЗАРН в нашем исследовании составил 34,9±1,41 недели (от 30,5 до 37 недель), что совпадает с данными большинства исследователей [5–8]. Следует подчеркнуть, что у одного ребёнка ЗАРН развилась на сроке 30,5 недель ПКВ (на 6-й неделе жизни), что подтверждает необходимость начала ранних профилактических осмотров у детей с риском развития РН. Применение анти-VEGF терапии является эффективным методом лечения тяжело протекающей РН центральной локализации. Хотя дети в нашем исследовании не были рандомизированы по методу лечения, нужно отметить, что частота благоприятных исходов после применения анти-VEGF препаратов изолированно или совместно с периферической ЛК была выше (100%), чем после проведения только ЛК (70% глаз). Наши данные совпадают с данными большинства исследователей [3, 9]. Рецидивы РН развились на 37-й, 43-й и 44,5 неделе ПКВ, то есть через 4, 7 и 7,5 недель после первой инъекции. По данным других авторов, рецидивы РН чаще диагностируются на сроке 40–55 недель ПКВ, через 2–16 недель после первой инъекции, что требует пристального наблюдения за детьми в эти сроки [8, 10, 11]. Частота рецидивов после анти-VEGF терапии, потребовавших повторных вмешательств, по нашим данным составила 14,3% среди тех, кого мы имели возможность наблюдать длительный период времени.

Широко обсуждается тактика дальнейшего ведения пациентов с рецидивами РН. Поскольку в нашем случае рецидивы после анти-VEGF терапии протекали по «классическому» пути течения РН, и процесс локализовался периферически в зоне II, при развитии экстраретинальной вазопролиферации в одном случае мы выполнили ЛК аваскулярной сетчатки, что позволило достигнуть регресса РН. Многие авторы сообщают об эффективности повторных инъекций анти-VEGF препаратов, хотя и отмечают остановку или значительное замедление нормальной васкуляризации сетчатки в таких случаях [10, 11]. Следует отметить эффективность анти-VEGF терапии при наблюдаемом нами случае рецидива РН после ЛК, а также при продолженном росте вазопролиферативной ткани после ЛК при ретинопатии зоны II. Однако необходимо помнить о возможном ухудшении состояния и возникновении отслойки сетчатки, вызванной сокращением новообразованной фиброзной мембраны после применения анти-VEGF терапии [12, 13]. Применение комбинированной методики лечения, на наш взгляд, достаточно перспективно и помогает минимизировать частоту возникновения рецидивов, что подтверждается и другими авторами [14–16].

Что касается длительности наблюдения, однозначных рекомендаций на данный момент также не разработано. По результатам исследования BEAT-ROP (Beva-cizumab Elminates the Angrogenic Threat of Rop) было рекомендовано продолжать наблюдение детей до 54 недель ПКВ [9]. В последующих работах были выявлены более поздние рецидивы (до 69 недель ПКВ после лечения ранибизумабом) [3, 17, 18], поэтому большинством исследователей в данный момент рекомендовано продолжать наблюдение до 70 недель ПКВ.

Таким образом, применение анти-VEGF терапии является эффективным методом лечения ретинопатии заднего полюса. Неоднозначность имеющихся рекомендаций по применению и дальнейшему ведению детей, получивших антиангиогенную терапию, делает необходимым максимально внимательное и длительное наблюдение за такими детьми.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Additional info

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

А. Ю. Панова

НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца; Московский областной перинатальный центр

Email: annie_panova18@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2103-1570
SPIN-код: 9930-4813

кандидат медицинских наук

Россия, Балашиха; Москва

А. С. Петрова

Московский областной перинатальный центр

Email: as.petrova@icloud.com
ORCID iD: 0000-0002-8020-2598

кандидат медицинских наук

Россия, Балашиха

С. А. Трусова

Московский областной перинатальный центр

Email: svetlana28122@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6582-9571

врач-неонатолог

Россия, Балашиха

О. А. Шеверная

Московский областной перинатальный центр

Автор, ответственный за переписку.
Email: shevernaya.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3948-0270

врач-офтальмолог

Россия, Балашиха

Список литературы

Дополнительные файлы