THE INFLUENCE OF INHIBITORS OF TUMOUR NECROSIS FACTOR-ALPHA ON THE CLINICAL COURSE OF RHEUMATOID UVEITIS AND DYNAMICS OF IMMUNOLOGICAL CHARACTERISTICS

Full Text

Увеиты, ассоциированные с ревматическими заболеваниями (РЗ), являются одними из наиболее частых и тяжелых внутриглазных воспалений у детей. В их лечении важную роль играет как местная, так и системная терапия. Однако эффективность наиболее часто применяемых в настоящее время препаратов (кортикостероиды, циклоспорин A, метотрексат) даже при их сочетании во многих случаях оказывается недостаточной и сопровождается развитием побочных реакций [4, 5, 8, 12, 15]. В конце 90-х годов прошлого века в клинической практике начато применение нового класса лекарственных средств — генно-инженерных биологических препаратов. Одними из первых созданы ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) — провоспалительного цитокина, играющего важную роль в патогенезе различных воспалительных и ауто -иммунных заболеваний, в том числе эндогенных уве-итов [3, 5, 7]. В многочисленных исследованиях установлена эффективность блокаторов ФНО-α в лечении ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) [1, 6]. Однако их влияние на течение ассоциированного увеита изучено лишь в небольших группах пациентов. При этом наблюдался как хороший терапевтический эффект с достижением ремиссии заболевания или уменьшением частоты обострений, так и утяжеление воспалительного процесса в глазу [10, 11, 14, 16]. Проведенные нами исследования показали, что включение в схему лечения системного заболевания антагонистов ФНО-α оказывает положительное влияние на течение ассоциированного увеита в 52—83% случаев в зависимости от применяемого препарата и тяжести воспалительного процесса [2]. Таким образом, желаемый лечебный результат достигается далеко не у всех больных. Это определило цель нашей работы — выявление причин недостаточной эффективности анти-ФНО-терапии и разработка критериев прогнозирования течения увеитов на фоне применения ингибиторов ФНО-α. Материал и методы. Обследованы 34 ребенка в возрасте от 4 до 16 лет с увеитами, ассоциированными с РЗ (32 — с различными субтипами ЮИА, 2 с болезнью Бехчета), получавшие ингибиторы ФНО-α по назначению ревматологов в составе комплексной терапии в связи с недостаточной эффективностью традиционного лечения системного процесса. Инфликси-маб (ремикейд) — препарат химерных IgG1 моноклональных антител к ФНО-α — получали 5 пациентов, Адалимумаб (хумиру) — препарат моноклональных антител к ФНО-α, идентичных IgG1 человека — 22 ребенка, 7 пациентам сначала был назначен инфлик-симаб, который затем заменен на адалимумаб в связи с недостаточной эффективностью лечения основного заболевания или развитием побочных эффектов. Офтальмологическое обследование включало визометрию, биомикроскопию и офтальмоскопию, ультразвуковое A- и B- сканирование, регистрацию общей и ритмической электроретинограммы, зрительных вызванных потенциалов, по показаниям — оптическую когерентную томографию, флюоресцентную ангиографию. Воспалительный процесс был двусторонним у 25 детей, односторонним — у 9; протекал по типу переднего увеита в 27 случаях, панувеита — в 2 случаях. Длительность динамического наблюдения пациентов офтальмологом на фоне терапии антагонистами ФНО-α варьировала от 2 мес до 6 лет 2 мес. Всем детям на фоне терапии проводили исследование уровня ФНО-α в сыворотке крови (СК) и слезной жидкости (СЖ), 13 пациентов обследованы в динамике от 2 до 6 раз на фоне различной активности воспалительного процесса в глазу и длительности лечения (от 4 дней до 2 лет 9 мес после назначения блокаторов ФНО-α). Всего исследовано 57 проб СК и 27 проб СЖ из больных и 5 проб из парных здоровых глаз. Использовались тест-системы для иммуноферментного анализа с чувствительностью 2 пг/мл и диапазоном измеряемых концентраций от 2 до 300 пг/мл (производство «Вектор-Бест», Россия). При определении клинико-иммунологических корреляций у пациентов ориентировались на активность воспалительного процесса «худшего» глаза. Результаты и обсуждение. В ходе иммунологического обследования ФНО-α был выявлен у 24 (70,6%) детей в 31 (54,4%) пробе СК. Обнаружена связь между содержанием цитокина в СК и течением увеита. Так при отсутствии ФНО-α в СК (ниже определяемых концентраций) обострение или вялотекущий увеит наблюдали в 20 (76,9%) из 26 случаев, а при его уровнях от 2 до 21 пг/мл — вдвое реже — в 11 (35,5%; р < 0,01) из 31. Следует подчеркнуть, что обострение увеита на фоне анти-ФНО терапии в 5 (83,3%) из 6 случаев отмечалось при отсутствии ФНО-α в СК. Ремиссия воспалительного процесса, наоборот, значительно чаще, чем на фоне отрицательных показателей, достигалась и сохранялась при уровнях ФНО-α в СК от 2 до 21 пг/мл (20, 76,9% из 26 случаев), (табл. 1). Аналогичная зависимость выявлена при изучении содержания ФНО-α в СЖ больного глаза (табл. 2). Цитокин был обнаружен у 9 (56,3%) из 16 детей в 14 (51,9%) из 27 проб СЖ. Анализ показал, что отсутствие цитокина в СЖ значительно чаще ассоциировалось с обострением или вялотекущим воспалительным процессом (11, 84,6% из 13 случаев), чем наличие его минимальных концентраций — от 2 до 10 пг/мл (2, 14,3%; р < 0,001 из 14 случаев). При этом в период обострения увеита ФНО-α в СЖ не был выявлен ни в одном из 4 исследований, а на фоне ремиссии определялся в 12 (85,7%) из 14 случаев. 12 Российская педиатрическая офтальмология, №2, 2012 Таблица 1 Содержание ФНО-α в сыворотке крови у детей с различной активностью увеита на фоне применения ингибиторов ФНО-α Уровень ФНО-α, пг/мл Число проб СК Активность увеита (количество случаев) обострение вялотекущий процесс ремиссия абс. % абс. % абс. % Менее 2 26 5 19,2 15 57,7 6 23,1 2—4 13 1 7,7 4 30,8 8 61,5 5—10 12 — — 4 33,3 8 66,7 11—21 6 — — 2 33,3 4 66,7 Всего... 57 6 10,5 25 43,9 26 45,6 Необходимо отметить, что при одновременном отсутствии ФНО-α в СК и СЖ больного глаза во всех случаях (n = 8) наблюдалось обострение увеита или вялотекущий процесс. При определяемых концентрациях ФНО-α в СК и его отсутствии в СЖ в 3 (60%) из 5 наблюдений выявлен вялотекущий увеит, в 2 (40%) — ремиссия. При отсутствии ФНО-α в СК и его наличии в СЖ, напротив, вялотекущий процесс отмечен в 1 (16,7%), а ремиссия в 5 (83,3%) из 6 случаев. Обнаружение низких концентрации цитокина в обеих тест-пробах ассоциировалось с вялотекущим увеитом в 1 (12,5%) и с ремиссией — в 7 (87,5%) из 8 наблюдений. При индивидуальном анализе динамики иммунологических показателей у 10 (76,9%) из 13 пациентов выявлена устойчивая связь ремиссии увеита с наличием низких концентраций ФНО-α в СК и/или СЖ и активности воспалительного процесса с отсутствием цитокина в исследуемых тест-пробах. Только у 3 детей такую закономерность проследить не удалось. Таким образом, активность увеита на фоне применения ингибиторов ФНО-α ассоциировались с отсутствием определяемых концентраций цитокина в СК и СЖ, а достижение и/или сохранение ремиссии — с наличием его низких концентраций в СК (до 21 пг/мл) и/или в СЖ (до 10 пг/мл). Это подтверждают приведенные ниже клинические примеры. Пример № 1. Больной Х. Н., 10 лет. Диагноз ÜU — увеит ревматоидный, частичная осложненная катаракта. До применения адалимумаба воспалительный процесс в глазу в течение 2 лет носил часторецидивирую-щий характер на фоне системной терапии метотрексатом и циклоспорином и местного лечения. Через 1 мес после коррекции терапии с отменой циклоспорина и назначением адалимумаба наступила стойкая ремиссия увеита. При этом через 3 месяца после начала анти-ФНО терапии содержание ФНО-α в СК составляло 20,8 пг/мл, в СЖ ОБ — 1,6 пг/мл, Œ — 2,2 пг/мл, через 8 мес — 14,7 пг/мл, 3,1 и 3,8 пг/мл соответственно. Данный пример указывает на связь достижения стойкой ремиссии увеита на фоне применения антигонистов ФНО-α с неполным подавлением продукции цитокина и поддержанием его уровней в СК в пределах до 20,8 пг/мл, в СЖ (за исключением обследования ОО через 3 мес после начала лечения) — до 3,8 пг/мл. Пример № 2. Больной У С., 12 лет. Диагноз ОU — увеит ревматоидный, частичная осложненная катаракта. Длительность заболевания увеитом до назначения инфликсимаба — 3 мес. На фоне применения препарата в течение 3 лет 3 мес (в комбинации с метотрексатом и циклоспорином) воспалительный процесс в ОU носил часторецидивирующий характер. Затем ин-фликсимаб был отменен и назначен адалимумаб, однако рецидивы увеита отмечались также часто. В период обострения или вялотекущего воспалительного процесса в ОU через 1 год и 2 года 2 мес после начала лечения инфликсимабом ФНО-α в СК и СЖ Œ обнаружен не был. На фоне терапии адалимумабом через 5 и 6 мес при обострении увеита ФНО-α в СК также не определялся, а в период кратковременной ремиссии увеита через 1 год 6 мес после назначения препарата уровень ФНО-α в СК составил 5,2 пг/мл. Однако затем вновь отмечены рецидивы воспалительного процесса в глазу и при повторном иммунологическом обследовании в срок 2 года 9 мес ФНО-α в СК и СЖ выявлен не был. Данный пример демонстрирует связь активного увеита с отрицательными показателями ФНО-α в СК и СЖ, свидетельствует о нецелесообразности замены одного блокатора ФНО-α на другой и продолжения анти-ФНО-терапии в отношении увеита при повторном отсутствии определяемых концентраций цитокина. При этом данные иммунологического мониторинга указывают на наличие показаний к коррекции терапии путем назначения препарата (препаратов) с другим механизмом действия. Таким образом, результаты исследований показали, что на фоне лечения ингибиторами ФНО-α выраженное усиление местной (СЖ) или системной (СК) секреции этого провоспалительного цитокина, характерной для тяжелых осложненных форм увеи-тов различной этиологии [3, 7, 13], не наблюдалось, что вполне объяснимо, если учесть проводившуюся анти-ФНО терапию. Наоборот, в половине случаев удавалось полностью подавить продукцию этого цитокина как в СК, так и в СЖ. Однако результаты сопоставления клинических и иммунологических данных свидетельствуют о том, что такое полное подавление секреции ФНО-α в СК и особенно в СЖ не является абсолютно благоприятным для течения увеита. Напротив, оптимальным оказалось поддержание низких его уровней в обеих тест-пробах, что может быть объяснено рядом «положительных» эффектов цитокина (цитодеструктивное действие на вирусинфицированные клетки, участие в процессах иммунорегуляции) [7, 9]. Вместе с тем отдельные «исключения» из этого «правила», по-видимому, отражают влияние на течение увеита других иммунопатологических механиз- Т аблица 2 Содержание ФНО-α в слезной жидкости больного глаза у детей с различной активностью увеита на фоне анти-ФНО терапии Уровень ФНО-α, пг/мл Число проб СЖ Активность увеита (количество случаев) обострение вялотекущий процесс ремиссия абс. % абс. % абс. % Менее 2 13 4 30,8 7 53,8 2 15,4 2—4 10 — — 1 10 9 90 5—10 4 — — 1 25 3 75 Всего... 27 4 14,8 9 33,3 14 51,9 13 Российская педиатрическая офтальмология, №2, 2012 мов, не опосредованных ФНО-α, что требует дальнейшего изучения. В целом полученные данные свидетельствуют о возможности и необходимости мониторинга содержания ФНО-α в СЖ и СК у детей с увеитами, находящихся на лечении блокаторами ФНО-α, с целью коррекции терапии. Это облегчит выбор адекватной тактики лечения и профилактику развития осложнений, поможет избежать необоснованного назначения дорогостоящих и потенциально небезопасных препаратов, сохранить зрительные функции. Выводы 1. У детей с увеитами, ассоциированными с РЗ и получающими терапию ингибиторами ФНО-α, установлена связь течения воспалительного процесса в глазу с содержанием цитокина в СК и СЖ. Активность увеита часто наблюдалась при отсутствии определяемых концентраций цитокина в исследуемых тест-пробах, а достижение и/или сохранение ремиссии — при наличии его низких концентраций в СК (до 21 пг/мл) и/или в СЖ (до 10 пг/мл). 2. Полученные данные позволяют проводить обоснованную коррекцию терапии в условиях иммунологического мониторинга, избегать неоправданного применения медикаментозных препаратов, способствуют более эффективному лечению увеита, профилактике развития осложнений и необратимого снижения зрения.

About the authors

L. A Katargina

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases

E. V Denisova

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases

O. S Slepova

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases

N. V Lyubimova

A. V Starikova

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases

N. A Osipova

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases

M. S Petrovskaya

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases

References

Supplementary files