Glioma of the anterior visual pathway in children. Part II. Current treatment trends

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Глиомы переднего зрительного пути (ГПЗП) — это глиома низкой степени злокачественности головного мозга (ГНСЗ).

Эта опухоль может возникать в любом месте вдоль зрительных путей от зрительных нервов до зрительной лучистости, а также вовлекать окружающие структуры. ГПЗП составляют 4–8% опухолей центральной нервной системы и 20–30% всех глиом детского возраста [1]. В целом, 25% глиом зрительного пути ограничиваются зрительным нервом, в 40–75% случаев процесс затрагивает хиазму и зрительный тракт, в сочетании с поражением гипоталамуса и третьего желудочка встречается в 33–60% случаев [2]. Распространённость ГПЗП среди пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) составляет примерно 15–20%. Заболевание имеет преимущественно мультифокальное поражение и выявляется, как правило, у детей младше 7 лет [3–5].

Преобладающим гистологическим типом ГПЗП является пилоидная астроцитома (ПА), реже — пиломиксоидная астроцитома (ПМА). Согласно последней классификации ВОЗ, ПА относится к первой степени злокачественности (grade I), а у ПМА степень не определена [6]. Однако считается, что ПМА имеет более агрессивное течение и может давать отдалённые метастазы [7, 8]. В основе молекулярного патогенеза ПА лежит активация путей МАРК (mitogen activated protein kinase) и mTOR (mammalian target of rapamycin) [9].

Несмотря на преимущественно доброкачественный характер ГПЗП, течение их крайне непредсказуемо и варьирует от спонтанной регрессии [4, 10] до прогрессирования с выраженными зрительными, неврологическими, эндокринными нарушениями, что влияет и на тактику лечения и, в ряде случаев, на прогноз заболевания.

Оптимальное лечение ГПЗП остаётся предметом дискуссий и может быть достигнуто за счёт индивидуального подхода с использованием хирургии, химиотерапии или лучевой терапии, молекулярно-таргетных препаратов и дополнительных методов в различных комбинациях.

Динамическое наблюдение

Первоначальной тактикой у пациентов с небольшими ГПЗП с высокими зрительными функциями на фоне НФ1 или без него, бессимптомно протекающих, и при отсутствии нарушения ликворотока, является динамическое наблюдение. Часто возможно бессимптомное течение заболевания или с минимальными симптомами, особенно у пациентов с пилоидной астроцитомой на фоне НФ1, это позволяет отложить проведение любого вида лечения на более поздние сроки, что особенно актуально для детей младшего возраста. В свете описанных данных о возможной спонтанной регрессии ГПЗП без лечения [10, 11] использование дополнительных методов лечения обосновано в случаях ухудшения зрения или нейровизуализационных признаках рецидива/прогрессирования заболевания [11, 12], однако, этот вопрос остаётся дискутабельным до сих пор.

Химиотерапия

Химиотерапия используется как самостоятельный метод лечения или после хирургического лечения в виде моно- или полихимиотерапии. Объём и сроки различных схем химиотерапии определяются детским нейроонкологом в зависимости от возраста пациента, момента начала терапии (сразу после постановки диагноза или при продолженном росте), радикальности удаления опухоли, гистологической структуры, наличия НФ1, локализации и распространённости процесса, предыдущего ответа на терапию [13, 14].

Современные международные протоколы (SIOP, HIT LGG) комплексного лечения детей младшего возраста с ГНСЗ 1–2 степени злокачественности по классификации ВОЗ различной локализации, включая ГПЗП, предполагают применение химиотерапии после операции или вместо хирургического лечения. При этом схема «карбоплатин+винкристин» остаётся наиболее часто используемой и позволяет добиться ремиссии заболевания у некоторых пациентов и в ряде случаев отсрочить или заменить проведение лучевой терапии у детей младшего возраста [15–17]. Существует мнение, что химиотерапия предпочтительнее лучевой терапии у маленьких детей даже при рецидиве заболевания [16], однако, роль и эффективность её использования у детей с ГПЗП до сих пор не определены.

В исследовании Валиахметовой Э.Ф. и соавт. [17] пятилетняя общая выживаемость при использовании химиотерапии (винкристин+карбоплатин) составила 97%; в группе пациентов с первично диагностированными опухолями и группе с продолженным ростом — 96% и 100%, соответственно. Определяли пятилетнюю бессобытийную выживаемость, т.е. продолженный рост остаточной опухоли/рецидив/появление новых, а также увеличение существующих метастатических очагов или смерть независимо от её причин. Этот показатель составляет 58%, в 1-й и 2-й группах — 59% и 71%, соответственно. Указанные показатели эффективности химиотерапии согласуются с данными таких зарубежных проспективных исследований, как HIT-LGG-1996 (n=198) и SIOP-LGG/2004 (n=168) [15, 16]. Однако, по данным некоторых исследований, химиотерапия не может обеспечить стабилизацию опухолевого процесса или улучшение зрения. Частота прогрессирования опухоли на фоне проведения химиотерапии, по данным Ater J.L. и соавт. [18], может достигать 50%, а эффективность каждой последующей процедуры при прогрессировании заболевания снижается [19], что часто требует использования дополнительных методов лечения.

Следует отметить, что применение химиотерапевтических препаратов связано с высокой частотой побочных эффектов. По данным Buckner J.C., частота лимфопении и тромбоцитопении отмечается в 75% и 64% случаев, соответственно, при использовании у пациентов схемы прокарбазин+ломустин+винкристин [20], а побочные реакции от применения карбоплатина у детей могут достигать 20% [21].

Хирургическое лечение

Несмотря на успехи нейрохирургии в последние десятилетия, проблема хирургического лечения ГПЗП до конца не решена. Тотальное удаление опухолей такой локализации редко достижимо из-за их расположения, возможного распространения по зрительным путям и сложной анатомической взаимосвязи с другими структурами головного мозга. Радикальность удаления ГПЗП в последние десятилетия заметно снизилась. Современная хирургическая практика заключается, как правило, в частичном удалении экзофитного компонента опухоли, а при наличии гидроцефалии — в имплантации шунтирующей системы. Современных публикаций, посвящённых изучению результатов хирургического лечения ГПЗП, немного, а количество клинических наблюдений незначительно.

Согласно практическим рекомендациям Ассоциации нейрохирургов России, Российского общества клинической онкологии RUSSCO, Ассоциации онкологов России, где определены основные подходы к лечению низкозлокачественных глиом 1–2 степени, ключевым элементом является роль нейрохирургии c целью уменьшения объёма опухоли с последующим проведением химиотерапии, лучевой терапии, биопсии образования для верификации диагноза, устранения повышенного внутричерепного давления и декомпрессии зрительного пути [13, 14].

Важно отметить, что существуют различные мнения относительно хирургических стратегий, и до сих пор не достигнуто консенсуса относительно роли биопсии и её необходимости (независимо от статуса НФ1) при известной клинической картине и нейровизуализационных данных. Однако, как подчёркивает ряд авторов, она способствует поиску новых терапевтических возможностей в эру таргетной терапии [22].

Одно из основных противоречий, связанных с хирургическим лечением, заключается в том, что операция может привести к снижению зрительных функций [23], а также к эндокринной недостаточности в 60% случаев [24].

Хирургический опыт НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко при анализе большой когорты пациентов (1994 год) [25] с гигантскими опухолями хиазмы и III желудочка (в том числе ГПЗП) показал, что удаление таких опухолей, хотя и сопряжено с риском, но приводит к улучшению или стабилизации зрительных функций в 77% случаев. Более поздний анализ детей младшего возраста (2014 год), оперированных в центре нейрохирургии по поводу глиомы хиазмы, показал, что трёхлетняя безрецидивная выживаемость составила 70% [26].

Выбор хирургического доступа определяется топографией опухоли, направлением роста и распространённости опухоли, расположения кистозных компонентов, а также поставленной целью (биопсия или радикальное удаление). В выборе доступа существенную роль играет анализ результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) и нейронавигация [22, 27].

Некоторые авторы предлагают использовать малоинвазивные методы, например, лазерную внутритканевую термотерапию (ЛИТТ) для лечения ГНЗС у детей в качестве первоначального лечения и/или в сочетании с другими методами [28]. Исследуются новые концепции, предлагающие применение химиотерапии или лучевой терапии после ЛИТТ или в комбинации с иммунотерапией, которые пока не нашли своего широкого применения и требуют дальнейших наблюдений в отдалённом периоде.

Лучевая терапия

В соответствии с клиническими рекомендациями, лучевая терапия ГПЗП показана при наличии остаточной опухоли или прогрессии (рецидив/продолженный рост) после хирургического лечения, химиотерапии или динамического наблюдения [13].

Однако в ряде случаев лучевая терапия может быть первичным методом лечения без предшествующего удаления или химиотерапии. Современные исследования демонстрируют, что пятилетняя безрецидивная выживаемость у детей с ГНСЗ после конформной лучевой терапии составляет от 56% до 87%, а общая выживаемость — от 90% до 100% [29, 30]. В исследовании Трунина Ю.Ю. и соавт. [8] показаны эффективность и безопасность современных методов лучевой терапии в лечении внутричерепных пилоидных астроцитом, таких как стереотаксическая радиотерапия/стереотаксическая радиотерапия в режиме гипофракционирования. Контроль роста опухоли таких методов достигнут в 98% случаев.

Однако, по данным некоторых исследований, лучевая терапия несёт риски отдалённых побочных эффектов: эндокринных нарушений, васкулопатии, вторичных злокачественных новообразований и других лучевых повреждений [31, 32], особенно у детей младшего возраста. Риск возникновения осложнений от лучевой терапии является основной причиной её переноса на более поздние сроки (старше 5 лет) и применение химиотерапии в качестве терапии первой линии. В целом, по данным литературы, можно отметить отсутствие единого мнения по срокам проведения лучевой терапии у пациентов с ГНСЗ, в том числе с ГПЗП.

Использование протонной лучевой терапии (ПЛТ) предполагает снижение риска осложнений, однако, опубликованные в литературе данные о клинических исходах в отношении её долгосрочной эффективности ограничены.

Ранние клинические данные показывают, что онкологические исходы протонной лучевой терапии (локальный контроль, безрецидивная выживаемость, общая выживаемость) сопоставимы с фотонной лучевой терапией [33–35]. Так, в 2019 году Indelicato D.J. и др. сообщили о результатах проспективного исследования пациентов с ГНСЗ (n=174), получавших протонную лучевую терапию [33], где авторы указывают на развитие поздней токсичности лишь в 4% случаев (некроз ствола головного мозга, васкулопатия, лучевая ретинопатия, эпилепсия). По данным других авторов, риск васкулопатии после протонной лучевой терапии составляет в среднем 2,6–6,4% [36], а стабилизация или улучшение остроты зрения у детей с ГНСЗ достигнута в 83,3% случаев [37]. Если эти многообещающие результаты подтвердятся при более длительном наблюдении и протонная лучевая терапия станет более доступной, может потребоваться пересмотр алгоритма лечения ГПЗП.

В литературе встречаются несколько сообщений о случаях использования радиохирургии гамма-нож в лечении небольших остаточных или рецидивирующих пилоидных астроцитом. В этих источниках авторы высказываются о безопасности и эффективности такого варианта лечения у детей старше 5 лет, однако, период наблюдения относительно короткий и оценка долгосрочных эффектов лечения требует дальнейших наблюдений [38, 39].

Таргетная терапия

В настоящее время большое внимание уделяется молекулярно-генетическим исследованиям и особенностям ГНСЗ, поиску и разработке новых препаратов, используемых по отдельности или в комбинации, и направленных на специфические «мишени», запускающие опухолевый процесс. Исследования таргетных агентов находятся на пике своей популярности, однако, пока нет чёткого понимания стратегии их использования, отсутствуют большие когорты пациентов и длительные наблюдения. Кроме того, дискутабельным является срок завершения таргетной терапии, поскольку имеются данные о последующем прогрессировании заболевания при прекращении применения препарата [40].

Наиболее перспективными и изученными препаратами, действующими на путь МАРК, являются ингибиторы BRAF (serine/threonine-protein kinase B-raf) с мутацией в гене BRAFV600E, ингибиторы MEK (mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase) у пациентов со слиянием BRAF: KIAA1549.

По данным Fangusaro J. и соавт. [41, 42], при применении селюметиниба, ингибитора МЕК, через 2 года применения препарата у пациентов с пилоидной астроцитомой на фоне НФ1 и без такового на небольших группах пациентов (n=25) зарегистрирована безрецидивная выживаемость в 96% и 78% случаев, соответственно. По данным Selt F. и соавт., при использовании траметиниба, другого ингибитора MEK, в рамках ретроспективного исследования (n=18) в качестве монотерапии при резистентной к лечению ГНСЗ, включая ГПЗП [43], авторы указывают на прогрессирование заболевания в 27% случаев в течение 2–4 месяцев после прекращения применения препарата. Кроме того, эти же авторы [43] сообщают о развитии нежелательных побочных эффектов терапии у 33% пациентов, что подчёркивает необходимость поиска альтернативных клинических стратегий в лечении таких опухолей.

В настоящее время предпринимается попытка использования комбинации ингибиторов MEK и BRAF, добрафиниба и траметиниба, в том числе для двух когорт детской глиомы (низкозлокачественной и высокозлокачественной) на основании результатов многоцентрового исследования (n=110), где получена общая частота ответа 47% и безрецидивная выживаемость 20,1 месяцев [44].

Бавацизумаб, ингибитор тирозинкиназных рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста, используется для лечения ГНСЗ в качестве монотерапии и в сочетании с иринотеканом, ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I, или с другими традиционными химиопрепаратами. По данным de Marcellus C. и соавт. [45], комбинация бавацизумаба и иринотекана привело к стабилизации заболевания более чем у 95% пациентов (n=72), при этом зрение улучшилось у 45% пациентов и осталось стабильным в 55% случаев. Указанные результаты согласуется с данными исследования, проведённого в Великобритании [46]. Однако сами авторы подчёркивают неустойчивость терапевтического эффекта бавацизумаба в 65% случаев, сообщают о прогрессировании заболевания в среднем через 8 месяцев после прекращения приёма и призывают к дальнейшей оптимизации его использования либо путём комбинации с альтернативными препаратами для химотерапии, либо в сочетании с более новыми таргетными агентами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эффективность лечения глиом переднего зрительного пути у детей зависит от многих факторов, требует междисциплинарного подхода для тщательного взвешивания рисков и преимуществ различных вмешательств. Успех лечения может быть достигнут за счёт индивидуального подхода с использованием хирургии, химиотерапии, лучевой и молекулярно-таргетной терапии в различных комбинациях. Разработка оптимального плана клинического ведения является предметом споров в современной литературе. В доступной литературе не выявлено описание исследований с комплексным анализом функциональных результатов в зависимости от тактики ведения пациентов детского возраста с глиомами переднего зрительного пути.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом. О.О. Аляева — замысел и разработка дизайна исследования, написание текста и редактирование статьи, сбор и анализ источников литературы; Н.К. Серова — сбор клинических и диагностических данных, анализ источников литературы, редактирование статьи.

ADDITIONAL INFO

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions. All authors attest that they meet the current ICMJE criteria for Authorship (all authors made substantial contributions to the conception, research and preparation of the article, reviewed and approved the final version before publication). The greatest contribution is distributed as follows. Oksana O. Alyaeva — conception and design of the study, writing the text and editing the article, acquisition and analysis of data for the work; Natalya K. Serova — conception and design of the study, analysis of data for the work, editing the article.

About the authors

Oksana O. Alyaeva

N.N. Burdenko National Scientific and Practical Center for Neurosurgery

Author for correspondence.
Email: xy.83@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-6157-8382
SPIN-code: 7606-4984

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 16 Tverskaya-Yamskaya, 125047 Moscow

Nataliya K. Serova

N.N. Burdenko National Scientific and Practical Center for Neurosurgery

Email: NSerova@nsi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0148-7298
SPIN-code: 5079-8064

MD, Dr. Sci. (Med.), Рrofessor

Russian Federation, 16 Tverskaya-Yamskaya, 125047 Moscow

References

Supplementary files